[发明专利]适体制剂

说明书

本发明提供能够长期稳定保持适体(特别是针对FGF2的适体)活性的制剂配方，进一步提供以适体(特别是FGF2适体)作为有效成分的药物制剂。

技术领域

本发明涉及适体制剂，特别是以针对碱性成纤维细胞生长因子(FGF2)的适体作为有效成分的适体制剂。

背景技术

近年来，RNA适体在治疗药物，诊断试剂，试剂中的应用备受瞩目，已有若干个RNA适体进入了临床阶段或进行实用阶段。在2004年12月，世界第一个RNA适体药物Macugen(注册商标)(一般名：哌加他尼钠)作为老年性黄斑变性的治疗药而得到美国的许可，在日本也在2008年7月得到许可。Macugen(注册商标)以针对VEGF的适体为活性主体。该适体由包含28个核酸分子的合成寡核苷酸构成，在其5′末端结合有聚乙二醇(PEG)衍生物。

Macugen(注册商标)的剂型为预装填注射器注射剂，注射到晶状体内。为无色至略微着色的澄清水性注射液，添加有磷酸氢钠，磷酸二氢钠，等渗剂及pH调节剂。利用该制剂配方，在25±2℃的加速试验中经历6个月，在5±3℃的长期保存试验经历36个月的情况下均显示为稳定存在(非专利文献1)。

另一方面，在本申请进行申请时，还不存在除了Macugen(注册商标)以外的以适体作为有效成分的药物，对相对于适体制剂而言怎样的制剂配方是适当的也完全未知。

申请人正在开发以针对FGF2的适体为有效成分，以老年性黄斑变性、软骨成长不全，或癌症性疼痛作为适应症的药物(专利文献1及2)。本发明人在进行FGF2适体制剂的开发过程中，利用认为与Macugen(注册商标)大致相同的制剂配方，以磷酸缓冲生理盐水(PBS)作为介质的制剂配方得到了不能保持FGF2适体的活性的结果。

现有技术文献

专利文献

专利文献1：国际公开第2011/099576号

专利文献2：国际公开第2015/147017号

非专利文献

非专利文献1：药物访谈表格老年性黄斑变性治疗剂Macugen(注册商标)晶状体内注射用试剂盒0.3mg 2015年3月(修改第5版)

发明内容

发明要解决的问题

因此，本发明的目的在于提供能够长期稳定保持适体(特别是针对FGF2的适体)活性的制剂配方，进一步提供以适体(特别是FGF2适体)作为有效成分的药物制剂。

用于解决问题的方法

本发明人为了实现上述目标进行了深入研究，结果成功地发现对于FGF2适体的最适制剂条件，从而完成了本发明。

即，本发明提供以下内容。

[1]水性液剂，其含有结合FGF2的适体或其盐，以及作为非电解质的渗透压调节剂，并且该适体或其盐为长期稳定的。

[2]根据[1]所述的水性液剂，其中，除了上述适体或其盐以外，实质上不含电解质。

[3]根据[1]或[2]所述的水性液剂，其中，上述适体包含下式(1)所示的核苷酸序列：

其中，N¹及N⁶各自独立地表示0～多个任意碱基，N²，N³，N⁴及N⁵独立地表示一个任意碱基，其中，尿嘧啶可以为胸腺嘧啶，且所述适体为以下(a)或(b)中的任一个：

(a)在该适体包含的核苷酸中，

(i)各嘧啶核苷酸的核糖的2′位为氟原子，