[发明专利]作为mTOR抑制剂的新化合物及其用途

说明书

本发明涉及作为mTOR抑制剂的新化合物及其用途，更具体地涉及表现出mTOR抑制活性的由式1表示的新化合物以及包含其作为活性成分用于预防或治疗与mTOR通路相关的脑部疾病的药物组合物。

技术领域

本申请要求于2018年4月26日提交的第10-2018-0048774号韩国专利申请的优先权并享受其权益，对于所有目的，将所述申请援引加入本文，如同其在本文中完整公开一样。

本发明涉及作为mTOR抑制剂的新化合物及其用途，更具体地，本发明涉及由式1表示的表现出mTORC1抑制活性的新化合物，以及包含其作为活性成分的用于预防或治疗与mTOR通路相关的脑部疾病的药物组合物。

背景技术

氨基酸不仅用作蛋白质合成的原料，还用作调节蛋白质代谢的营养素。细胞中可用的氨基酸的作用由mTORC1(雷帕霉素复合物1的机制性靶点)介导，并且mTORC1不仅调节各种细胞内应答，例如蛋白质合成、自身消化和细胞生长，而且还与多种人类疾病(如癌症、肥胖症、糖尿病和神经系统变性疾病)相关。

mTOR(哺乳类雷帕霉素靶点)，也称为FRAP(FKBP12和雷帕霉素相关蛋白)是289kDa的PIKK(磷酸肌醇-3-激酶样激酶)家族丝氨酸/苏氨酸激酶，但是其不磷酸化磷脂。

该蛋白质包含数个结构域，包括C端激酶结构域、FKBP12-雷帕霉素结合结构域、参与蛋白质-蛋白质相互作用的20个N端HEAT重复、FRAP-ATM-TRRAP(FAT)结构域及在其它PIKK中也存在的C端FAT结构域。

mTOR激酶是细胞生长和增殖的中心调节物，在细胞代谢和血管生成中起重要作用。mTOR由PI3K/Akt轴激活，并进而磷酸化PI3K/Akt信号传导通路的下游效应子，特别是核糖体蛋白S6激酶(S6K1)和真核起始因子4E结合蛋白(4E-BP1)，这两者是细胞蛋白质翻译机制的两种主要调节物(mTOR信号传导通路在Zoncu等人(2011)Nature Rev.Mol.CellBiol.12，21-35中描述)。

同时，mTORC1调节数种上游信号，例如细胞生长、蛋白质合成和生长因子调节。结节性硬化复合症(TSC)(其将生长因子和能量信号传递至mTORC1)是Ras样小GTPase和Rheb的GTPase活化蛋白(GAP)，并且其通过促进Rheb的GTP水解来负调节mTORC1。

Rheb可以迁移至晚期核内体/溶酶体，并且其是氨基酸诱导的mTORC1活化所需要的。在溶酶体膜中，Rag GTPases和Ragulator复合物(MAPKSP1、ROBLD3和cllorf59)作为mTORC1的氨基酸可诱导的停泊位点。

哺乳动物表达四种类型的Rag GTPases(RagA、RagB、RagC、RagD)。Rag GTPase基本上通过形成RagA/C或者RagB/D的异二聚体介导氨基酸诱导的mTORC1活化。氨基酸诱导mTORC1移动至溶酶体，并且在溶酶体中，含有GTP结合的RagB的Rag异二聚体与mTORC1相互作用。

亮氨酸和谷氨酰胺可以分别通过Rag GTPase依赖性和非依赖性机制活化mTORC1。在RagA/B缺陷的细胞中，谷氨酰胺仍然可以通过ADP核糖基化因子1(ARF1)GTPase活化mTORC1。因此，mTORC1可被谷氨酰胺和亮氨酸不同地调节。然而，Rag GTPase依赖性亮氨酸信号传导的功能重要性尚不为人熟知。

但是，随着mTOR被过度激活，会出现结节性硬化症，其特征在于癫痫发作、孤独症、轻度认知损害、皮质结节和肿瘤发生。大约90％的结节性硬化症患者会发展为癫痫症，据认为其主要是由皮质结节引起的，但确切机制尚不清楚。