[发明专利]诊断和治疗表达高水平TGF-β应答标记的癌症患者的方法

说明书

本发明涉及用于治疗结直肠癌患者的方法，该方法包括选择表达高水平的TGF‑β应答标记的患者，以及共同给药TGF‑β抑制剂与人免疫球蛋白。本发明还涉及诊断和选择可能受益于该治疗的患者的方法，包括通过分析来自患者的基质的组织病理学图像或RNA序列来确定TGF‑β应答标记的基因表达水平。

相关申请的交叉引用

本申请要求于2018年6月27日提交的美国临时专利申请系列号62/690,567的权益，其内容通过援引并入本文。

技术领域

本发明涉及用于通过共同给药TGF-β抑制剂与人免疫球蛋白来治疗表达高水平TGF-β应答标记(response signature)的癌症患者的方法。本发明的另一实施方式涉及通过分析TGF-β应答标记的基因表达水平诊断可能受益于该治疗的患者并治疗受试者的方法。

背景技术

转移是指癌细胞从最初位置扩散至身体的不同部位。任何形式的癌症的治疗都取决于转移的存在。如果癌症扩散至其他地方，这也可能降低患者的生存期。

先前，某些基因的过表达或欠表达已被证明与肿瘤转移至肺或骨骼的倾向有关。在一些情况下，某些基因的过表达已与可能影响肿瘤细胞并赋予它们播种其他器官并在那里存活的能力的某些介体的产生或对这些介体的应答相关联。肿瘤的微环境，包括细胞因子、生长因子和蛋白酶的存在，可影响肿瘤细胞转移的能力。在各种实验系统中，细胞因子TGF-β已参与肿瘤进展的调控。TGF-β受体在雌激素受体阴性肿瘤中的低表达水平与更好的总体结局相关，而TGF-β的过表达与远处转移的高发生率相关。

TGF-β应答标记(TBRS)是由TGF-β基因应答直接诱导的基因表达标记。先前的研究描述了TGF-β、TBRS、癌症转移和癌症复发之间的相关性。例如，WO 201004228描述了176个基因的鉴定，其表达水平与结直肠癌的预后相关。Padua et al.(Cell,133(1):66–77,2008)描述了TBRS与乳腺癌转移有关，以及Calon et al.(Cancer Cell,22,571–584,2012)报道了基质细胞中的TBRS预测转移和结直肠癌复发。此外，Tsushima et al.(Clin CancerRes.,7(5):1258-62,2001)示出了结直肠癌患者血清中高水平的TGF-β与肝转移和不良临床结局有关。WO 201004228、Padua et al.、Calon et al.和Tsushima et al.的全部内容通过援引并入本文。

发明内容

本发明提供了治疗患有癌症的受试者的方法，所述方法包括以下步骤：测量患者是否在成纤维细胞中表达高水平的TGF-β应答标记，以及向受试者共同给药有效量的TGF-β抑制剂与人免疫球蛋白。

本发明的另一方面提供了通过分析从受试者获得的基质的组织病理学图像或RNA序列来诊断患有癌症的受试者的TGF-β应答标记的基因表达水平的方法。本发明的另一方面提供了通过分析从受试者获得的基质的组织病理学图像或RNA序列来诊断患有癌症的受试者的TGF-β应答标记的基因表达水平并治疗受试者的方法。本发明的另一方面提供了新的TGF-β应答标记，所述TGF-β应答标记包括11个基因的子集，即SERPINE1(PAI1)、GADD45B、TIMP3、LMCD1、PLAUR、IL6、NUAK1、DACT1、EPHA4、SNAI1和MEOX1。

附图说明

图1是示出从肿瘤活检样本分析的RNAseq数据和肿瘤评估数据的表。

图2是示出Vactosertib(由式II表示的化合物；TEW-7197)的抗肿瘤活性的图。

图3是示出在I期应答者和非应答者的癌症中的F-TBRS和细胞溶解评分的分析结果的图。

图4是示出来自膀胱癌的TCGA(癌症基因组)数据库的EMT(上皮-间充质转化)/F-TBRS表达分布的分析结果的图。