[发明专利]9,10-二氢吖啶的N-烷基化

说明书

本发明提供了用于合成化学发光吖啶鎓化合物的化合物和生产这些化合物的方法。具体地，提供了使用烷基化试剂将9,10‑二氢吖啶化合物N‑烷基化的方法。通常，这些烷基化试剂包含用酸不稳定的保护基保护的受保护磺酸酯基团。

对相关申请的交叉引用

本申请要求2018年6月25日提交的美国临时申请号62/689,811的优先权，其全文经此引用并入本文。

发明领域

本发明描述了用于合成高光产额化学发光吖啶鎓化合物的N-烷基化9,10-二氢吖啶化合物的合成，其不使用致癌化学品1,3-丙磺酸内酯。本方法也预计普遍适用于在吖啶鎓氮处含有官能化N-烷基的其它化学发光吖啶鎓化合物的合成。

发明背景

化学发光的吖啶鎓标签广泛用于自动化免疫测定法。这些标签与未取代的吖啶鎓苯基酯或吖啶鎓磺酰胺相比表现出优异的化学发光稳定性（Law等人, J. Biolumin. Chemilumin. 4 (1989): 88–98；US 8,778,624）。含N-磺丙基的吖啶鎓标签是亲水的并与相应的N-甲基类似物相比表现出改进的水溶性（Law等人；US.5,656,426）。这些化学发光标签也具有低的非特异性结合，可通过在吖啶鎓酯结构中并入聚(乙二醇)（PEG）或两性离子而进一步减轻非特异性结合（Natrajan等人, Org. Biomol. Chem. 9 (2011): 5092-5103；Natrajan等人, Anal. Biochem. 406 (2010): 204-213；US 6,664,043）。

含N-磺丙基的吖啶鎓标签的合成通常通过在高温下在净反应中用试剂1,3-丙磺酸内酯将吖啶前体N-烷基化来实现，其中该烷基化试剂也是溶剂（Law等人, US. 5,656,426）。受阻吖啶氮对烷基化试剂的差反应性使得N-烷基化反应需要这些苛刻条件。尽管该净反应可用于制备型目的，但主要缺点在于1,3-丙磺酸内酯相当有毒并具有严重的健康危害（Bolt和Golka, Toxicol. Lett. 151 (2004): 251–254；Ulland等人, Nature 230(1971): 460–461）。也已经开发出吖啶化合物在离子液体中N-烷基化的合成程序，其与净烷基化反应相比极大减少1,3-丙磺酸内酯的量（Natrajan和Wen, Green Chem. 13(2011): 913-921；US 8,293,908）。吖啶前体在离子液体中与1,3-丙磺酸内酯的提高的反应性也使得能够在最小化的副反应或分解下合成含有N-磺丙基的各种官能化吖啶鎓化合物（例如吖啶鎓酯或吖啶鎓磺酰胺）。另外，也可通过在离子液体中用试剂3-溴丙磺酸钠将相应的9,10-二氢吖啶N-烷基化来实现未取代吖啶鎓化合物（即其中吖啶鎓环中的C2-C8碳位各自未被取代）的合成（US9,512,080；Natrajan和Wen, Green Chem. Lett. Rev. 6(2013): 237-248）。9,10-二氢吖啶的N-烷基化法避免了使用1,3-丙磺酸内酯合成未取代的N-磺丙基吖啶鎓酯。

遗憾地，这些方法不适用于合成富电子吖啶鎓化合物。例如，当在离子液体中与3-溴丙磺酸钠一起加热时，这些吖啶鎓化合物的富电子9,10-二氢吖啶前体容易被氧化成它们的吖啶对应物。在合成图式(S1)中可以看出，富电子9,10-二氢吖啶发生氧化成吖啶，而非9,10-二氢吖啶体系的中心环氮的N-烷基化（即没有形成N-烷基9,10-二氢吖啶）。在合成图式S1中，由于在9,10-二氢吖啶环系的C-2和C7位置存在OR和R'基团，该9,10-二氢吖啶富电子。

因此本发明的一个目的是提供不受这些限制阻碍的生产N-烷基化吖啶化合物的方法。