[发明专利]肿瘤功能突变和表位负荷作为免疫治疗反应的改进的预测性生物标志

说明书

一种预测肿瘤对免疫疗法反应的方法(100、200、400)，包括：分析(120)肿瘤样本；分析(130)从患者获得的非肿瘤样本；识别(140)一个或多个肿瘤特异性突变；分析(150)来自所述肿瘤样本的遗传信息，以确定针对所识别的肿瘤特异性突变的突变型等位基因频率；分析(160)遗传信息以确定患者肿瘤的肿瘤纯度；确定(210)所识别的肿瘤特异性突变的致病性；根据以下来计算(220)肿瘤功能突变负荷评分：(i)所述一个或多个肿瘤特异性突变的所确定的突变型等位基因频率和/或确定的等位基因特异性表达、外显子表达或基因表达；(ii)所确定的肿瘤纯度；以及(iii)所确定的致病性；基于所述评分来预测(410)患者的肿瘤对免疫疗法处置的反应；并且基于所述预测来确定(420)针对患者的处置。

技术领域

本公开总体上涉及用于预测肿瘤对免疫疗法的反应的方法和系统。

背景技术

如果癌细胞对特定的免疫疗法处置有反应，则该免疫疗法可能是一种针对癌症的有效的处置。如果癌细胞对特定的免疫疗法没有反应，所述处置可能给患者带来毒性和不良副作用，而不会带来任何好处。因此，当处置患者时，确定或估计肿瘤对特定免疫疗法处置的反应性可能是非常有益的。

肿瘤突变负荷和肿瘤新抗原负荷是免疫疗法反应的预测性生物标志物的实例。肿瘤突变负荷(TML)，也称为肿瘤突变负担(TMB)，可以定义为肿瘤基因组中体细胞、非同义、外显子突变的总数。该信息可以例如通过诸如全外显子组测序(WES)的测序来获得，或者可以使用靶向测序面板来估计。

肿瘤新抗原负荷可以定义为样本中预测的新抗原总数。一些肿瘤特异性的体细胞突变会导致突变的肽或抗原出现在肿瘤细胞表面发现的主要组织相容性复合体(MHC)分子上，从而潜在地被免疫系统识别。这些肿瘤特异性抗原，称为新抗原，可以通过例如计算分析来预测。

通常，肿瘤突变负荷与肿瘤新抗原负荷之间存在线性正相关。由于大量的新抗原表示更高的诱导抗肿瘤免疫反应的机会，因此肿瘤新抗原负荷是预测免疫疗法反应(例如免疫检查点封锁免疫疗法)的有用生物标志。肿瘤突变负荷也是预测免疫疗法反应的有用生物标志，并且在某些情况下可作为肿瘤新抗原负荷的替代物。

但是，目前用于预测肿瘤对免疫疗法反应的方法和系统并未考虑到可用信息的全部补充，因此无法提供完整的预测。例如，虽然已知肿瘤突变负荷和肿瘤新抗原负荷是免疫治疗反应的有效生物标志，但是这些方法仍将所有突变均等对待，尽管事实是突变在肿瘤中的比例各不相同且具有不同的功能影响。

发明内容

在考虑到在肿瘤内发现的特定突变的同时，仍然需要预测肿瘤对免疫疗法的反应的方法和系统。

本公开涉及用于预测肿瘤对免疫疗法的反应的方法和系统。本文的各种实施例和实施方案针对两种相关的方法，其利用关于肿瘤特异性突变的信息来生成高精度的免疫疗法预测。在这两种方法中，都获得并分析了有关来自患者的肿瘤样本和非肿瘤样本的遗传信息。通过比较来自肿瘤样本的基因组信息和来自非肿瘤样本的基因组信息来识别肿瘤特异性突变，并确定或估计肿瘤内肿瘤特异性突变的频率。还分析肿瘤样本以确定患者的肿瘤的肿瘤纯度。

在第一种方法中，确定或估计每个肿瘤特异性突变的致病性。然后，使用基于变体的量度的总和来计算肿瘤功能突变负荷评分，其与针对每个肿瘤特异性突变的所确定的肿瘤纯度、所确定的突变型等位基因频率、所确定的等位基因/外显子/基因表达和/或所确定的致病性进行调整相组合。利用肿瘤功能突变负荷评分来预测患者的肿瘤对免疫疗法处置的反应，并基于该预测来选择或设计处置过程。