[发明专利]一种合成鹅去氧胆酸的方法及其应用

说明书

一种合成鹅去氧胆酸的方法及其应用，涉及医药化工产品合成的技术领域，旨在解决现有的生产鹅去氧胆酸的方法所存在的生产成本较高的技术问题。该方法以来源广泛且价格低廉的海豹胆酸为起始原料，通过化学合成方法依次转化成式3所示的化合物、式4所示的化合物和式5所示的化合物，最后由式5所示的化合物转化成鹅去氧胆酸，可用于制备熊去氧胆酸及其衍生物的工业生产中。

技术领域

本发明涉及医药化工产品合成的技术领域，特别涉及一种通过化学合成手段制备鹅去氧胆酸的方法及其应用。

背景技术

鹅去氧胆酸，化学名为3α，7α-二羟基-5-β-胆烷酸，属于天然的初级胆汁酸，在人、畜、禽的胆汁中广泛存在，是鸡、鸭、鹅等家禽的胆汁中的主要成分，因于1848年首次在鹅胆汁中被发现，故命名为鹅去氧胆酸，又名脱氧鹅胆酸，英文名为Chenodeoxycholic Acid，简称CDCA。

研究发现，鹅去氧胆酸能使胆固醇合成及分泌减少，使胆汁内总胆固醇的排出量减少，从而提高胆汁对胆固醇的溶解能力，促进已结石的胆固醇解离而达到溶石效应，是目前世界上用量最大的治疗胆结石药物之一，又是合成熊去氧胆酸(UDCA)和其他甾体化合物的原料。

目前，生产鹅去氧胆酸的方法主要包括提取法和合成法。提取法是指从家禽或者家畜的胆汁中直接提取鹅去氧胆酸，该方法具有提取工艺复杂、收率低、杂质成分多的缺点，不能满足规模化工业生产的需要。目前工业上应用较多的合成法主要是以胆酸(CA)、去氧胆酸(DCA)、猪去氧胆酸(HDCA)等为起始原料，经有机化学转化制备鹅去氧胆酸，如中国发明专利申请CN107383137A公开了一种以胆酸为原料合成鹅去氧胆酸的方法；中国发明专利申请CN106831923A公开了一种以猪去氧胆酸为原料制备鹅去氧胆酸的方法，等。但是，现有的这些合成方法往往成本较高，有待于进一步改进以降低生产成本。

海豹胆酸，英文名为Phocacholic Acid，简称PCA，经市场调研发现，目前海豹胆酸的年产量很大，市场来源广泛，且价格低廉。经与鹅去氧胆酸的化学结构相比，海豹胆酸仅在侧链23位处多了一个羟基，两者的骨架以及取代基构型完全一致，但是，迄今未见以海豹胆酸为起始原料合成鹅去氧胆酸的工业应用以及其他相关报道。如果能够利用海豹胆酸合成鹅去氧胆酸，开发出一条以海豹胆酸为原料生产鹅去氧胆酸的合成工艺，既可拓展海豹胆酸的应用范围，提高海豹胆酸的市场价值，又可降低鹅去氧胆酸的生产成本，具有很大的市场前景。

发明内容

鉴于上述背景技术中提到的不足，本发明旨在解决现有的生产鹅去氧胆酸的方法所存在的生产成本较高的技术问题，从而提供一种以来源广泛且价格低廉的海豹胆酸为起始原料生产鹅去氧胆酸的化学合成方法。

为实现上述目的，发明人进行了长期大量的实验摸索，最终开发了一种合成鹅去氧胆酸的方法，该方法包括如下步骤：

1)以式1所示的海豹胆酸为原料，对侧链的羧基及3、7位羟基进行选择性保护反应，使式1转化成式3所示的化合物，其中，R₁为苄基或者C1～C8的直链、支链或环烷基，R₂为-C(O)R，其中R为氢或者C1～C10的直链、支链或环烷基；

2)使式3所示的化合物转化成式4所示的化合物，其中，R₃为卤素、对甲苯磺酸酯基或者甲磺酸酯基；

3)使式4所示的化合物转化成式5所示的化合物；

4)使式5所示的化合物转化成式6所示的鹅去氧胆酸。

本发明提供的上述合成鹅去氧胆酸的方法中，使式1所示的化合物转化成式3所示的化合物的途径可以是以下两种：第一种是先选择性保护侧链的羧基，使式1转化成式2，然后再选择性保护3、7位的羟基，使式2转化成式3；第二种是先选择性保护3、7位的羟基，使式1转化成式2＇，然后再选择性保护侧链的羧基，使式2＇转化成式3。