[发明专利]包含活生物治疗产品的剂型

说明书

本发明提供了包含活生物治疗产品的肠溶剂型。

本发明涉及包含活生物治疗产品的药物产品。本发明还涉及用于制造此类药物产品的工艺和包含此类产品的试剂盒。

虽然人肠被认为在子宫内是无菌的，但是其在出生后立即暴露于各种各样的母体和环境微生物中。此后，发生微生物定殖和演替的动态时期，这受诸如递送方式、环境、饮食和宿主基因型的因素的影响，所有这些因素都会影响肠道微生物群的组成，尤其是在生命早期。随后，微生物群稳定并变成成人状。人肠道微生物群含有多于500至1000种不同的进化型(phylotypes)，所述进化型基本上属于两个主要的细菌分支，即拟杆菌门(Bacteroidetes)和厚壁菌门(Firmicutes)。人肠道细菌定殖所产生的成功共生关系产生了多种多样的代谢、结构、保护和其他有益功能。被定殖的肠道的增强代谢活动确保了以其他方式难以消化的饮食组分随副产物的释放而降解，从而为宿主提供了重要的营养来源。类似地，肠道微生物群的免疫学重要性是公认的，并在免疫系统受损的无菌动物中得到例证，该受损的免疫系统在引入共生细菌后得到功能性重建。

已在胃肠病症诸如炎症性肠病(IBD)中记录到微生物群组成的急剧变化。例如，IBD患者中梭菌属XIVa簇细菌的水平降低，而大肠埃希菌的数量增加，表明肠道内共生菌和致病菌的平衡发生变化。有趣的是，该微生物生态失调还与T效应细胞群失衡有关。

考虑到某些细菌菌株对哺乳动物的肠道可能具有的潜在积极影响，因此已提出多种菌株用于预防、治疗和治愈各种疾病。活细菌生物体用于治疗生理病状的用途的公开实例包括欧洲专利第1280541号(其公开了氢营养生物体在治疗包括肠易激综合症在内的一系列病状中的用途)、欧洲专利第1448995号(其公开了多形拟杆菌(Bacteroidesthetaiotamicron)在治疗炎症性疾病中的用途)、欧洲专利公布第2763685号(其公开了人罗斯拜瑞氏菌(Roseburia hominis)作为免疫调节剂的用途)、欧洲专利第3209310号(其公开了鸡肠球菌(Enterococcus gallinarum)作为抗癌疗法的用途)和欧洲专利公布第3206700号(其公开了双歧杆菌在治疗包括严重哮喘在内的一系列自身免疫/炎症性病状中的用途)。

此类生物体在US FDA分类为活生物治疗产品(“LBP”)的一类药剂中用作活性主体。在FDA于2012年2月发布并于2016年更新的指南(Guidance for Industry:EarlyClinical Trials with Live Biotherapeutic Products:Chemistry,Manufacturing,andControl Information)中，LBP被定义为以下生物产品：1)含有活生物体，诸如细菌；2)适用于预防、治疗或治愈人类的疾病或病状；以及3)不是疫苗。FDA的指导文件中进一步指出，(与益生菌产品不同)LBP与药物制剂一样受到监管机构的严格审查。

虽然LBP为一系列疾病状态提供了令人兴奋的创新的疗法，但它们在配制成使活性主体能够能存活地递送至患者方面仍然具有挑战性，尤其是在施用前长期储存后。

本领域技术人员应了解已广泛使用且需要肠道递送的活性药物成分(“API”)，例如，为了避免：a)在胃内酸性环境中被降解，例如质子泵抑制剂，诸如奥美拉唑、埃索美拉唑和泮托拉唑；或b)对胃产生刺激作用，例如阿司匹林。