[发明专利]包含依鲁替尼的配制品/组合物

说明书

披露了包含依鲁替尼：(I)的配制品/组合物，连同用于制备此类配制品/组合物的方法，以及包括此类配制品/组合物的使用的疾病或病症的治疗方法。

技术领域

本发明涉及一种布鲁顿氏酪氨酸激酶(BTK)抑制剂，特别是依鲁替尼的配制品。本发明还涉及用于制备包含依鲁替尼的此类配制品/组合物的方法，以及在恶性血液病的治疗中使用此类配制品/组合物的方法。

背景技术

依鲁替尼是一种有机小分子，具有IUPAC名称1-[(3R)-3-[4-氨基-3-(4-苯氧基苯基)吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基]哌啶-1-基]丙-2-烯-1-酮。在多个公开文件中对其进行了描述，包括国际专利申请WO 2008/039218(实例1b)，并且其被描述为Btk的不可逆抑制剂。

依鲁替尼在靶向B细胞恶性肿瘤中起作用。依鲁替尼阻断刺激恶性B细胞不加控制地生长和分裂的信号。因此在临床试验中针对各种恶性血液病进行了研究，如慢性淋巴细胞性白血病、套细胞淋巴瘤、弥漫性大B细胞淋巴瘤、瓦尔登斯特伦巨球蛋白血症(Waldenstrom’s macroglobulinemia)、和多发性骨髓瘤。它在一些区县还得到了针对特定条件的法规性批准。例如，在2013年11月针对套细胞淋巴瘤的治疗，在2014年2月针对慢性淋巴细胞性白血病的治疗，以及在2015年1月针对瓦尔登斯特伦巨球蛋白血症的治疗得到了US FDA的批准。它以商品名销售。

依鲁替尼的结晶形式披露于WO 2013/184572中。依鲁替尼的配制品已在以下文献中描述，例如在WO 2014/004707、US 2014/0336203、WO 2016/022942、WO 2016/141068、WO2016/164404、WO 2017/125423和WO 2017/125424中。依鲁替尼的共晶还披露于例如WO2016/160604和WO 2016/156127中。

依鲁替尼的替代性配制品是所需要和/或希望的，特别是对于小儿群体。在小儿配制品的情况下，存在许多可探寻的可能的替代方案。在悬浮液的情况下，存在许多挑战(包括保质期稳定性)。

发明内容

在一个方面，现在提供了如下药物配制品(旨在形成悬浮液)，其包含：

(i)依鲁替尼，其中依鲁替尼是具有化合物1的结构的化合物，

和悬浮剂，任选地在药学上可接受的载体的存在下；以及

(ii)至少一种防腐剂，该至少一种防腐剂是苄醇；

以及任选地，一种或多种其他药学上可接受的赋形剂，

该配制品在本文中可以被称为“本发明的配制品”。

本发明的配制品可以是可重构的，即它可以不含药学上可接受的载体(例如，纯水或如本文所定义的另一种合适的载体)，或它可以是已经含有载体(例如，纯水或如本文所定义的另一种合适的载体)的悬浮液产品。因此，在后一种情况下，提供了呈悬浮液的形式的药物配制品，其包含：

(i)依鲁替尼，其中依鲁替尼是具有化合物1的结构的化合物，

悬浮于药学上可接受的载体中；以及

(ii)至少一种防腐剂，该至少一种防腐剂是苄醇；

以及任选地，一种或多种其他药学上可接受的赋形剂。