[发明专利]一种吡咯并氨基哒嗪酮化合物的制备方法及其中间体

说明书

提供一种吡咯并氨基哒嗪酮化合物的制备方法及其中间体，该方法反应条件简单可控、反应后处理方法简单、产率高、利于工业扩大生产。

本申请要求申请日为2018年8月22日的中国专利申请CN201810958690.X的优先权。本申请引用上述中国专利申请的全文。

技术领域

本公开涉及一种吡咯并氨基哒嗪酮化合物的制备方法及其中间体。

背景技术

免疫细胞通常可以分为T细胞与B细胞两类，其中B细胞的主要职能是分泌各种抗体帮助人体抵御各种外来的侵入。Bruton酪氨酸蛋白激酶(BTK)是酪氨酸蛋白激酶亚家族的成员之一，属于Tec家族激酶，主要在B细胞中表达，分布于淋巴系统、造血及血液系统。B细胞受体(BCR)对于包括慢性淋巴细胞性白血病(CLL)和非霍奇金淋巴瘤的(NHL)亚型，套细胞淋巴瘤(MCL)，和弥漫性大B细胞淋巴瘤(DLBCL)在内的多种淋巴瘤的增殖及生存具有至关重要的调控作用，此外，B细胞在类风湿关节炎，系统性红斑狼疮，多发性硬化症，以及其他免疫疾病的发病机制中的作用已被临床证实。Bruton酪氨酸蛋白激酶(BTK)是BCR信号通路中的一个关键的蛋白激酶。能够调节正常B细胞的成熟、分化，也与多种B细胞淋巴组织失调疾病密切相关。因此，靶向小分子抑制剂BTK可对B细胞恶性肿瘤和自身免疫疾病的治疗提供效益。

WO2016007185A1涉及一种式(Ia)化合物，即(R)-4-氨基-1-(1-(丁-2-炔酰基)吡咯烷-3-基)-3-(4-(2，6-二氟苯氧基)苯基)-1，6-二氢-7H-吡咯并[2，3-d]哒嗪-7-酮，该化合物为新型BTK激酶抑制剂，在激酶选择性，临床疗效或适应症，及安全性等方面均有所改善，其结构如下所示：

WO2016007185A1的实施例1、中间体2和实施例93公开了该化合物的制备方法，总计十步反应，具体反应如下所示：

该方法在制备93c化合物的产率仅为22.8％、产物93的产率仅为51％，整个方法中存在多个反应步骤的产率偏低、纯化困难，使得该路线的总收率较低且放大可行性较差，并且方法中用到钯催化剂，成本较高，因此，有必要改进现有的制备方法。

发明内容

本公开要解决的技术问题是提供一种与现有技术不同的制备吡咯并氨基哒嗪酮化合物的方法，改变起始原料和中间体制备目标产物，起始原料等反应物简单易购买、反应条件简单可控、反应后处理方法简单等途径优化制备方法，提高产率、利于工业扩大生产。

本公开的技术方案如下。

本公开提供一种如式(b)所示化合物、其盐或其立体异构体，

其中，

A选自CR⁰或N；

R⁰选自氢原子、氰基、羧基、羟基、氨基、卤素或烷基；

R^a选自氢原子、卤素、羟基、硝基、氰基、羧基、氨基、烷基、卤代烷基、卤代烷氧基或烷氧基；

R₃、R₄各自独立地选自氢原子、烷基、烷基羰基、烷氧基羰基、烷基氨基羰基、烷基磺酰基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基；

G选自任选取代的芳基、杂芳基、环烷基或杂环基，所述取代基选自氢原子、卤素、羟基、硝基、氰基、羧基、氨基、烷基、烷氧基、烷基氨基、羟基烷基、二烷基氨基、烷基羰基、醛基烷基、烷氧羰基、醛基烷氧基、烷基羰基氨基、烷基氨基羰基、烷基磺酰基、烯基、烯基羰基、炔基或炔基羰基；

L选自亚烷基或空缺；