[发明专利]制备伊洛前列素的方法

说明书

本发明涉及一种通过新中间体制备式I的伊洛前列素，分离固体形式的式I的伊洛前列素，以及制备式(S)‑I和(R)‑I的16(S)‑伊洛前列素和16(R)‑伊洛前列素异构体并分离固体结晶形式的式I的伊洛前列素和式(S)‑I的16(S)‑伊洛前列素的方法。

我们的发明的主题是一种通过新中间体制备式I的伊洛前列素，分离固体形式的伊洛前列素，以及制备式(S)-I和(R)-I的16(S)-伊洛前列素和16(R)-伊洛前列素异构体并分离固体结晶形式的式(S)-I的16(S)-伊洛前列素的方法。

现有技术

伊洛前列素是卡巴环素衍生物。卡巴环素骨架是经修饰的前列环素，其中含氧五元环的氧原子被碳原子取代。卡巴环素不含有非常敏感的烯醇醚结构部分，因此它们在化学上比前列环素更稳定。卡巴环素结构的化学和生化特性以及早期合成总结在出版物R.C.Nickolson,M.H.Town,H.Vorbrüggen,Prostacyclin-analogues,Medicinal ResearchReviews,1985,第5(1)卷,1-53中。

伊洛前列素含有6个不对称中心，并且其为两种非对映异构体的大约1:1比率的混合物，因为位置16上的碳原子的构型相对于甲基的空间位置可以为(R)或(S)。尽管目前在治疗中使用16(R)-伊洛前列素和16(S)-伊洛前列素的接近1:1比率的混合物，但是两种异构体的活性不同，16(S)-伊洛前列素更有效(Biochimica et Biophysica Acta,Biomembranes 1988,942(2),220-6；Prostaglandins,1992,43,255-261)。监管部门正在敦促将16(S)-伊洛前列素开发为药物活性成分。

在此应注意，低级链的碳原子在每种情况下均根据前列腺素化学中结束的规则来编号。在一些情况下，此编号与化学文摘(Chemical Abstract，CAS)和IUPAC名称不同。在实施例中，对于迄今为止已知的化合物使用CAS名称，而对于新化合物则使用IUPAC名称。

在治疗中，使用伊洛前列素来治疗外周动脉疾病(外周动脉阻塞性疾病，PAOD)(1992,Bayer Schering Pharma)和肺动脉高压(2004,Bayer Schering Pharma)。

伊洛前列素合成的关键步骤是构建含有两个五元环的经适当取代的双环。

在最新的出版物中可以找到对最常见的制备适当取代的双环酮的方法的引用，所述出版物描述了光学活性的16(S)-伊洛前列素的合成：

S.Chandrasekhar,Ch.Sridhar,P.Srihari,Tetrahedron Asymmetry,2012,23,388-394；

H-J.Gais,G.J.Kramp,D.Wolters,L.R.Reddy,Chem.Eur.J.,2006,12,5610-5617；

G.J.Kramp,M.Kim,H-J.Gais,C.Vermeeren,J.Am.Chem.Soc.,2005,127,17910-17920。

通过使乙二醛与二甲基-1,3-乙酰-二甲酸酯反应合成双环酮(A.Gawish,U.Weiss,Org.Synth.,1986,64,27-38；H.Dahl(Schering AG),DE 3816801,J.A.Caedieux,D.J.Buller,P.D.Wilson,Org.Lett.,2003,5,3983-3986)。(方案1.)

方案1.