[发明专利]制备伊洛前列素的方法

权利要求书

1.一种制备式I的伊洛前列素的方法

所述方法包括

a.)将式II的科里内酯

在二烷基酰胺锂存在下用甲基膦酸二甲酯选择性地烷基化，

b.)将所得的式III的内半缩醛的环

在弱酸性介质中用乙酸吡啶鎓打开，然后将所获得的仲羟基用重铬酸吡啶鎓氧化，

c.)使所得的式IV的化合物

在18-冠醚-6试剂存在下与碳酸钾反应，

d.)将如此获得的式V的化合物

还原，

e.)使所得的式VI的化合物

在叔丁酸钾存在下与羧基丁基三苯基溴化鏻反应，

f.)将所得的式VII的E-和Z-异构体的TBDMS保护基

去除，通过重力色谱法分离所述异构体，如果需要的话将Z-异构体(VIIIz)异构化成E-异构体，

g.)将所得的式VIII的化合物

酯化，

h.)将所得的式IX的化合物

氧化，

i.)将所得的式X的化合物

在固体氢氧化钾存在下在HWE反应中转化为式XI的化合物，

j.)将所得的式XI的化合物的桥氧基

用DIBAL-F还原，

k.)将如此获得的式XII的化合物的四氢吡喃基保护基

去除，并且通过重力柱色谱法纯化所述化合物，如果需要的话通过制备型HPLC进一步纯化，

l.)将所得的式XIII的化合物的酯基

去除，并且将所获得的式I的化合物纯化。

2.根据权利要求1所述的方法，其中在步骤a)中，所述二烷基酰胺锂为二异丙基酰胺锂或二环己基酰胺锂。

3.根据权利要求1或2所述的方法，其中步骤c)中的反应在高温、优选地在90℃-110℃下以高稀释度、优选地以30-45倍稀释度进行。

4.根据权利要求1至3中任一项所述的方法，其中步骤c)中的反应以将式IV的化合物的溶液滴加到所述试剂的回流溶液中的方式进行。

5.根据权利要求1至4中任一项所述的方法，其中步骤f)中所述甲硅烷基保护基的去除是用四丁基氟化铵三水合物实现的。

6.根据权利要求1至5中任一项所述的方法，其中步骤f)中E-和Z-异构体的分离是使用甲苯:甲基叔丁基醚混合物作为洗脱剂应用阶梯梯度洗脱剂混合物进行的。

7.根据权利要求1至6中任一项所述的方法，其中步骤f)中Z-异构体的异构化是通过在二甲基二硫醚敏化剂存在下辐照进行的。

8.根据权利要求1至7中任一项所述的方法，其中步骤h)中的氧化是通过使用含有DCC或DIC的磷酸-DMSO混合物的Pfitzner-Moffatt氧化或通过Anelli氧化(次氯酸钠，TEMPO催化剂)进行的。

9.根据权利要求1至8中任一项所述的方法，其中在不进行分离的情况下式X的化合物在步骤i)中转化为式XI的化合物。

10.根据权利要求1至9中任一项所述的方法，其中在步骤i)中，将通过色谱法分离的在氧化和THP保护11-OH基团后的式XIIIb的15R异构体再循环到所述合成中。

11.根据权利要求1至10中任一项所述的方法，其中在步骤k)中不分离式XII的化合物。

12.根据权利要求1至11中任一项所述的方法，其中将式I的粗最终产物通过重力色谱法和/或制备型HPLC纯化。