[发明专利]新型免疫检查点抑制剂

说明书

本发明涉及将纤维蛋白原样蛋白1(FGL1)鉴定为癌症患者对免疫检查点抑制剂的反应性的预后生物标志物。更具体地，本发明涉及在人类患者中治疗癌症的方法，所述方法包括给予特异性抑制纤维蛋白原样蛋白1(FGL1)与淋巴细胞激活基因3蛋白(LAG3)的相互作用的免疫检查点抑制性抗体，其中所述癌症为表达FGL1的癌症。此外，本发明涉及用于在癌症患者中评估对用特异性抑制FGL1与LAG3的相互作用的免疫检查点抑制性抗体的治疗的敏感性或预测对所述治疗的反应性的方法，所述方法包括检测来自所述患者的样本中的FGL1表达；并且涉及用于选择将从特异性抑制FGL1与LAG3的相互作用的免疫检查点抑制性抗体中受益的癌症患者的试剂盒。特异性抑制FGL1与LAG3之间的相互作用的所述免疫检查点抑制性抗体可以是针对人FGL1的抗体或针对人LAG3的抗体，所述抗体任选地与其他免疫检查点抑制性抗体诸如抗PD1或抗PD‑L1抗体组合。

技术领域

本发明涉及将纤维蛋白原样蛋白1(FGL1)鉴定为治疗癌症患者的靶标以及预测这个癌症患者对免疫检查点抑制剂的反应性的预后生物标志物。更具体地，本发明涉及在人类患者中治疗癌症的方法，所述方法包括给予特异性抑制纤维蛋白原样蛋白1(FGL1)与淋巴细胞激活基因3蛋白(LAG3)的相互作用的抗体，和/或特异性结合至FGL1的抗体，其中所述癌症优选为表达FGL1的癌症。此外，本发明涉及用于在癌症患者中评估对用免疫检查点抑制性抗体的治疗的敏感性或预测对其的反应性的方法，所述方法包括检测来自所述患者的样本中的FGL1表达。本发明还涉及用于选择将从免疫检查点抑制性抗体中受益的癌症患者的试剂盒。所述免疫检查点抑制性抗体可以是针对人FGL1的抗体或针对人LAG3的抗体，所述抗体任选地与其他免疫检查点抑制性抗体诸如抗PD1抗体或抗PD-L1抗体组合。

背景技术

对于平衡共刺激性受体活性和限制T细胞激活，从而预防自身免疫、自身炎症和组织损害而言，抑制性受体(IR)的表达上调至关重要。然而，肿瘤可以劫持这些所谓的免疫检查点机制，以防御CD4+和CD8+ T细胞引发的抗肿瘤免疫应答。最近的癌症免疫治疗方法旨在通过靶向抑制性受体来扭转这种消耗，以克服免疫耐受，从而允许重新激活针对肿瘤的细胞毒性T细胞应答。

许多免疫调节剂，主要是靶向诸如细胞毒性T淋巴细胞抗原4(CTLA-4)或程序性死亡因子1(PD-1)及其配体(PD-L1)等免疫系统检查点的抗体，已获得监管批准用于治疗多种癌症，所述癌症包括恶性黑色素瘤、非小细胞肺癌、肾细胞癌、经典型霍奇金淋巴瘤、和复发性或转移性头颈鳞状细胞癌。然而，大部分用检查点抑制剂治疗的患者受益很小或没有受益，而且这些治疗费用高昂并且可能具有一些相关的毒性。因此，需要其他检查点抑制剂，需要检查点抑制剂的新组合，和/或需要用于预测对癌症疗法中的免疫检查点抑制性抗体的治疗反应的生物标志物，以优化患者选择。

另一个免疫检查点受体是淋巴细胞激活基因3(LAG3，CD223)。控制免疫系统的过度激活和防止自身免疫需要LAG3上调。由于其对T细胞的负调节作用，它是一种潜在的癌症免疫治疗靶标。LAG3是一种细胞表面T细胞抑制蛋白，并且被认为通过与主要组织相容性复合物II类(MHC-II)相互作用而起作用。现在有几种调节LAG3的免疫治疗剂处于临床和临床前开发的各个阶段，诸如LAG3-Fc融合蛋白IMP321和抗LAG3抗体BMS-986016。现有的抗LAG3疗法靶向与其唯一已知的配体II类MHC的相互作用。然而，在各种实验设置中，与MHC-II的相互作用似乎并非LAG3诱导的抑制功能所需，因此允许关于另外的潜在功能性LAG3配体进行推测。

发明内容