[发明专利]作为EPAC抑制剂的噻吩并[2，3-B]吡啶衍生物及其药物用途

说明书

本发明涉及噻吩并[2,3‑b]吡啶衍生物，其用于治疗和/或预防选自下组的疾病：炎症、癌症、血管疾病、肾脏疾病、认知障碍、疼痛、感染、肥胖和心脏病。实际上，发明人发现，本发明的噻吩并[2,3‑b]吡啶衍生物是Epac蛋白的抑制剂，因此可用于预防和/或治疗涉及Epac蛋白的疾病。特别地，发明人表明，本发明的噻吩并[2，3‑b]吡啶衍生物是Epac的有效和非竞争性抑制剂，并证实它们还抑制细胞中Epac下游效应子如Rap1的活化。

技术领域

本发明涉及用作Epac抑制剂的噻吩并[2，3-b]吡啶衍生物及其药物用途。

背景技术

第二信使环AMP(cAMP)调节多种生理过程，包括细胞生长、渗透性和炎症。cAMP的主要细胞内功能通过蛋白激酶A(PKA)和最近鉴定的cAMP结合蛋白(由cAMP直接激活的交换蛋白，下文称为Epac)来转导。

存在两种Epac蛋白亚型，Epac1和Epac2。两种蛋白均充当小G蛋白Rap1和Rap2的鸟嘌呤-核苷酸交换因子(GEF)，并以PKA独立方式起作用。Epac的两种亚型的不同之处在于，Epac1具有单个环状核苷酸结合(CNB)结构域，而Epac2具有两个CNB结构域，称为CNB-A和CNB-B，其位于DEP结构域的两侧(Dishevelled，Egl-10和Pleckstrin结构域)。

Epac调节与疾病相关的各种生理过程，例如炎症、癌症、血管疾病、肾脏疾病、认知障碍、疼痛、感染、肥胖和心脏病。

因此，需要提供新型Epac抑制剂。特别地，需要更有效和/或更选择性的Epac抑制剂。还需要提供可用于预防和/或治疗涉及Epac的疾病(例如炎症、癌症、血管疾病、肾脏疾病、认知障碍、疼痛、感染、肥胖和心脏病)的Epac抑制剂。

发明内容

本发明的目的是提供新型Epac抑制剂。

本发明的另一目的是提供新型Epac抑制剂，其在体内比已知的体外Epac抑制剂(例如化合物CE3F4或8-CPT-N6-苯基-cAMP(8-CPT-N6或8-(4-氯苯硫代)-N⁶-苯基腺苷-3′，5′-环状一磷酸酯))更有效。

本发明的另一目的是提供新型Epac抑制剂，其阻止Epac下游效应子的活化，特别是Epac1诱导的Rap1活化。

本发明的另一目的是提供选择性抑制Epac1催化活性的新型Epac抑制剂。

本发明的目的是提供新型Epac抑制剂，其可用于预防和/或治疗炎症、癌症、血管疾病、肾脏疾病、认知障碍、疼痛、感染、肥胖和心脏病。

因此，本发明涉及具有下式(I)的化合物或其药学上可接受的盐、水合物或水合盐或其多晶型晶体结构、外消旋体、非对映异构体或对映异构体：

其中：

R₁选自下组：

-H；

-(C₂-C₂₀)烷基；

-(C₃-C₁₀)环烷基；

-3-10元杂环烷基；

-(C₆-C₁₀)芳基；和

-5-10元杂芳基；

其中所述烷基、环烷基、杂环烷基、芳基和杂芳基任选被取代；

R₂选自下组：

-H；