[发明专利]奈立膦酸钠的多晶型物及其制备工艺

说明书

本发明涉及奈立膦酸钠盐的新颖的结晶半水合物多晶型物及用于其制备的新颖工艺，所述新颖工艺包括以下步骤：1)在从70℃至90℃的范围内的温度，将任何结晶形式的固体奈立膦酸钠溶解在水中，以获得奈立膦酸钠的水溶液；2)将选自由乙醇、1‑丙醇和2‑丙醇组成的组的溶剂添加至由步骤(1)获得的水溶液，使得最终的水：溶剂体积比在从1:0.50至1:1的范围内，从而获得悬浮液；3)在从60℃至95℃的范围内的温度，将由步骤(2)获得的悬浮液置于机械搅拌下；4)回收在先前步骤(3)中形成的奈立膦酸钠的结晶半水合物形式F。特别稳定的奈立膦酸钠的结晶半水合物形式F，可以用于制备用于治疗肌肉骨骼紊乱和钙代谢紊乱的固体口服药物形式。

发明领域

本发明涉及奈立膦酸钠(sodium neridronate)的结晶半水合物多晶型物、用于其制备的工艺以及包含其的药物形式。

现有技术

奈立膦酸钠是奈立膦酸(neridronic acid)的钠盐，其IUPAC名称为6-氨基-1-羟基-1,1-己烷-二膦酸。

奈立膦酸钠由以下结构式表示：

奈立膦酸属于双膦酸盐的群组，特别是氨基双膦酸盐的群组。

双膦酸，特别是氨基双膦酸及其药学上可接受的盐，是一类重要的可用于治疗多种肌肉骨骼紊乱和钙代谢紊乱的药物。

特别地，双膦酸盐的治疗性质取决于它们对羟基磷灰石(hydroxyapatite)晶体的高亲和力，羟基磷灰石晶体是骨骼的主要成分，这些分子与羟基磷灰石晶体结合防止羟基磷灰石晶体的再吸收。

因此，双膦酸盐在临床实践中被广泛用于治疗疾病，诸如骨质疏松、甲状旁腺功能亢进、恶性高钙血症、溶骨性骨转移、进行性骨化性肌炎、普遍性钙沉着症(universalcalcinosis)、关节炎、神经炎、滑囊炎、腱炎、佩吉特病(Paget’s disease)、成骨不全、复杂性区域疼痛综合征(CRPS)或痛性营养不良(algodystrophy)以及其他炎性疾病。

奈立膦酸钠，特别是用于肌肉内或静脉内施用的可注射形式的奈立膦酸钠，若干年来已经成功用于治疗成骨不全、佩吉特骨病和痛性营养不良。

为了改善这些药物的依从性，并且因此促进患者对它们的摄入，具有口服施用的固体形式将是合意的。

制备用于口服施用的固体药物形式的可能性一般与在固体状态时具有合适稳定性特性的活性药物成分的可得性相关。

出于该原因，制备口服施用的呈固体形式的基于奈立膦酸钠的药物制品的可能性与随时间稳定的固体形式的活性成分奈立膦酸钠的可得性紧密相关。

根据现有技术，奈立膦酸钠可以如WO2008/004000中(特别是在实施例4中)描述地进行制备，其中奈立膦酸的钠盐的制备从6-氨基己酸和亚磷酸在乙腈中的混合物开始进行。特别地，盐将通过以下从反应混合物获得：在55-65℃冷却反应混合物，并且添加氢氧化钠直至pH 4.4-4.8，随后将其冷却至25-35℃，将含有奈立膦酸钠的水相从含有乙腈的相中分离，向所述水相添加丙酮，并且进一步将所述相冷却至0-5℃持续3小时；过滤出沉淀的奈立膦酸钠，首先用水洗涤并且然后用甲醇洗涤，直到获得湿的奈立膦酸钠固体，待干燥。根据该发明，在干燥过程结束时，获得具有包括在232℃和239℃之间的熔化温度(伴有分解)的白色粉末。

本发明的发明人在重现WO2008/004000中描述的合成时发现，该合成导致获得特定的多晶型形式，该多晶型形式在现有技术中没有描述，并且特别是甚至在WO2008/004000中也没有描述，该多晶型形式被他们常规地指定为“形式E”，其中盐呈四水合物形式，并且在由本发明人进行的稳定性研究期间，它没有提供用于制备固体口服形式所需的足够的性能，如下文的实验性实施例中所强调的。