[发明专利]用于提高物理稳定性和增强抗肿瘤功效的胶束中低聚乳酸缀合物的立体复合物

说明书

本技术一般涉及吉西他滨和吉西他滨衍生物的低聚乳酸缀合物和缀合物的立体复合物，包含此类缀合物或缀合物的立体复合物的胶束组合物，以及制备和使用这种组合物治疗各种癌症的方法。低聚乳酸缀合物和缀合物的立体复合物可以包括包含2至20个乳酸亚基的低聚乳酸，并且可以通过酰胺键连接到吉西他滨或吉西他滨衍生物的4(N)的氮上。可以容易地制备包含水和包含含聚乳酸的聚合物和低聚乳酸缀合物或缀合物的立体复合物的胶束的组合物。还提供了抑制或杀死癌细胞和治疗吉西他滨敏感性癌症的方法。

相关申请的交叉引用

本申请要求2018年4月2日提交的美国临时专利申请62/651,365的权益和优先权，出于任何和所有目的其全部公开内容特此以引用的方式并入本文中。

政府支持声明

本发明是在国家卫生研究院颁发的AI101157的政府支持下完成的。政府对本发明享有一定权利。

技术领域

本技术总体上涉及吉西他滨及其吉西他滨衍生物的低聚乳酸缀合物和缀合物的立体复合物。与吉西他滨的标准制剂相比，可以将缀合物和缀合物的立体复合物配制在合成胶束中，以在癌症的治疗中提供优异的血浆稳定性和/或增强的功效。

背景技术

吉西他滨是一种有效的化学治疗剂，可用于治疗多种癌症，其结构如下所示。

吉西他滨是一种高度水溶性的核苷类似物，旨在模拟天然存在的嘧啶、胞苷。吉西他滨进入细胞后，需要进行一系列的翻译后修饰才能发挥作用。然而，吉西他滨在血浆中迅速脱氨为非活性代谢物2',2'-二氟脱氧尿苷，并迅速通过尿液排泄。为了提高血液中的治疗水平，吉西他滨需要大剂量(约1000mg/m²)施用，以克服短的半衰期短。

发明内容

本技术提供了吉西他滨或吉西他滨衍生物的4(N)-低聚-L-乳酸缀合物；吉西他滨或吉西他滨衍生物的4(N)-低聚-D-乳酸缀合物；以及4(N)-低聚-L-乳酸缀合物和4(N)-低聚-D-乳酸缀合物的立体复合物。所述缀合物或立体复合物通常包含2至20个乳酸亚基，其可通过吉西他滨或吉西他滨衍生物的4-氨基的酰胺键连接。在任何实施方案中，立体复合物中的缀合物可包含7至20个乳酸亚基。

在一些实施方案中，本技术提供了低聚乳酸与吉西他滨或吉西他滨衍生物的缀合物和立体复合物，其具有增强的血浆稳定性和抗癌功效。可将本文提供的缀合物配制在胶束中，作为可用于治疗癌症的药物组合物和药物。还提供所述缀合物在制备医药制剂和药物中的用途。

附图说明

图1显示了根据实施方案的用于PEG-b-PLA胶束的o(LLA)_n-GEM和o(DLA)_n-GEM的立体复合物前药：负载量、稳定性和释放后通过尾咬(backbit)和酯酶的前药转化率。

图2示出了根据实施例的o(LLA)_n-GEM和o(DLA)_n-GEM的合成方案。