[发明专利](硫代)烟酰胺呋喃核糖苷盐及其组合物、制备方法和用途

说明书

本发明涉及结晶(硫代)烟酰胺呋喃核糖苷盐、制备这种结晶盐的方法、包含该结晶盐的药物组合物以及所述结晶盐作为营养(饮食)补充剂的用途。此外，本发明涉及包含无定形(硫代)烟酰胺呋喃核糖苷盐的组合物及其作为营养(饮食)补充剂的用途。

技术领域

本发明涉及结晶(硫代)烟酰胺呋喃核糖苷盐、制备这种结晶盐的方法、包含该结晶盐的药物组合物以及所述结晶盐作为营养(饮食)补充剂的用途。此外，本发明涉及包含无定形(硫代)烟酰胺呋喃核糖苷盐的组合物及其作为营养(饮食)补充剂的用途。

此外，本发明涉及包含无定形形式的(硫代)烟酰胺呋喃核糖苷的组合物、其制备方法及其作为营养补充剂或药物组合物的用途。

背景技术

烟酰胺核糖苷(烟酰胺-β-D-呋喃核糖苷；CAS号1341-23-7)是烟酰胺腺嘌呤二核苷酸(NAD⁺/NADH)和烟酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸(NADP⁺/NADPH)的前体。此外，烟酰胺核糖苷是烟酸(维生素B3)等价物。烟酰胺核糖苷可用于药物组合物和营养补充剂中，或作为NAD(H)或NADP(H)的化学合成中的中间产物。

WO 2016/014927公开了烟酰胺核糖苷氯化物的结晶形式，据描述其相对于无定形形式具有有利的性能，例如由于与无定形形式相比，它可以更好地纯化。通过在极性溶剂如甲醇中重结晶，由无定形氯化物盐获得结晶氯化物盐。

Lee等人(Chem.Commun.,1999,729-730)公开了β-烟酰胺核糖苷溴化物的化学合成。所述合成包括使用在CH₂Cl₂中的溴化氢作为溴化剂，将四乙酰基-β-D-呋喃核糖转化成糖溴化物中间体化合物的1.5:1的β:α混合物。糖溴化物中间体化合物与烟酰胺在-10℃下在SO₂中反应，然后从5:1丙酮-丁基甲基醚中结晶，据称以90％的收率提供了乙酰化的烟酰胺核糖苷(β:α＝25:1)。

根据Lee等人描述的一种替代方案，当在糖基化步骤中使用乙腈代替SO₂时，获得了3.3:1(β:α)的异头混合物，据称从反应混合物中(-15℃)以65％收率选择性地结晶乙酰化烟酰胺核糖苷的纯β-异头物。此外，据报道用氨在甲醇中脱乙酰(即脱保护)，然后结晶，得到了结晶的β-烟酰胺溴化物盐，分离收率为80％。

尽管在本领域中进行了这些努力，但是烟酰胺核糖苷的常规制造方法昂贵，不适合工业规模的烟酰胺核糖苷生产，和/或没有产生所需的产物质量，特别是在产物纯度方面。

发明目的

鉴于上述情况，本领域需要可以以低成本和以工业规模制备的高纯度的β-烟酰胺核糖苷盐。

发明内容

本发明人出乎意料地发现，例如通过使用适当的溴化剂、脱保护剂和/或特定的反应条件如纯化/结晶条件，可以改进生产β-(硫代)烟酰胺呋喃核糖苷的方法，使得在工业规模上以高纯度和高收率经济高效地生产β-(硫代)烟酰胺呋喃核糖苷化合物的结晶溴化物或氯化物盐以及药学上可接受的阴离子如硫酸根和磷酸根的其它盐。

根据第一方面，本发明涉及制备式O-Ia的结晶烟酰胺-β-D-呋喃核糖苷溴化物或式S-Ia的结晶硫代烟酰胺-β-D-呋喃核糖苷溴化物的方法

其包括至少步骤(A):

(A)使式II的四-O-酰基-β-D-呋喃核糖与乙酸中的溴化氢反应，

其中每个R独立地选自酰基且其中每个R优选为乙酰基，

得到式III的三-O-酰基-β-D-呋喃核糖苷溴化物