[发明专利](硫代)烟酰胺呋喃核糖苷盐及其组合物、制备方法和用途

权利要求书

1.一种制备式O-Ia的结晶烟酰胺-β-D-呋喃核糖苷溴化物或式S-Ia的结晶硫代烟酰胺-β-D-呋喃核糖苷溴化物的方法

包括至少步骤(A):

(A)使式II的四-O-酰基-β-D-呋喃核糖经受乙酸中的溴化氢的处理

其中每个R独立地选自酰基，

得到式III的三-O-酰基-β-D-呋喃核糖苷溴化物

2.根据权利要求1所述的方法，其中R独立地选自烷基羰基、芳基羰基和杂芳基羰基，优选选自C_1-10烷基羰基和苯甲酰基，且更优选为乙酰基，并且其中R任选独立地被一个或多个选自如下的取代基取代：C_1-6烷基、C_1-6烷氧基、C_1-6硫代烷基、卤素、硝基、氰基、NH(C_1-6烷基)、N(C_1-6烷基)₂和SO₂N(C_1-6烷基)₂。

3.根据权利要求1或2所述的方法，其进一步包括步骤(B)：

(B)使式III的化合物与式O-IV的烟酰胺反应

得到式O-Va的烟酰胺-2,3,5-三-O-酰基-β-D-呋喃核糖苷溴化物：

或者使式III的化合物与式S-IV的硫代烟酰胺反应

得到式S-Va的硫代烟酰胺-2,3,5-三-O-酰基-β-D-呋喃核糖苷溴化物：

4.根据权利要求3所述的方法，其中式O-IV或S-IV的化合物为其与乙酸的盐的形式。

5.根据权利要求3或4所述的方法，其中通过使步骤(A)中获得的含有式III的化合物的反应混合物、或包含步骤(A)中获得的含有式III化合物的反应混合物的至少一部分的组合物，与式O-IV的烟酰胺或式S-IV的硫代烟酰胺反应，来实现步骤(B)。

6.根据权利要求3至5中任一项所述的方法，其中在步骤(B)中，与式III的化合物相比，过量使用式O-IV或式S-IV的化合物。

7.根据权利要求1或6中任一项所述的方法，其中步骤(A)中使用的溴化氢与式II的化合物的摩尔比为1.1∶1至1.3∶1，和/或其中步骤(B)中使用的式O-IV的烟酰胺或式S-IV的硫代烟酰胺与步骤(A)中使用的溴化氢的摩尔比为1.05∶1至1.2∶1。

8.根据权利要求3至7中任一项所述的方法，其中通过将溶解在乙腈中的式O-IV的烟酰胺或溶解在乙腈中的式S-IV的硫代烟酰胺，添加到包含式III的化合物和乙腈、溴化氢和乙酸的溶液中来进行步骤(B)，且优选其中式O-IV的烟酰胺或式S-IV的硫代烟酰胺在乙腈中的溶液的温度保持在50℃至75℃范围内，并将包含式III化合物的溶液保持在-10℃至30℃的温度范围内。

9.根据权利要求3至8中任一项所述的方法，其进一步包括步骤(C)：

(C)纯化步骤(B)中获得的式Va的化合物，任选地通过结晶和/或重结晶。

10.根据权利要求3至9中任一项所述的方法，其进一步包括步骤(D)：

(D)通过使用乙酸中的溴化氢除去R基团，使步骤(B)或步骤(C)中获得的式O-Va或式S-Va的化合物脱保护，得到式O-Ia或式S-Ia的化合物。

11.根据权利要求10所述的方法，其进一步包括步骤(E)：

(E)纯化步骤(D)中获得的式O-Ia或式S-Ia的化合物，特别是通过结晶和/或重结晶。