[发明专利]重组碱性磷酸酶用于治疗脓毒症相关的急性肾损伤的用途

说明书

本公开涉及碱性磷酸酶，并且特别是改进的碱性磷酸酶，如RecAP，用于预防、治疗、治愈或改善例如由脓毒症引起的急性肾损伤的症状的用途。本申请涉及在具有脓毒症相关的急性肾损伤(SA‑AKI)或处于SA‑AKI风险的受试者中保持肾功能、缩短肾替代疗法的持续时间、提高肌酸酐清除率、降低死亡风险的方法。

背景技术

在动物体中，肾执行若干功能，如废物的排泄、酸-碱稳态、渗透压调控、血压调控和激素分泌。为了使肾能够执行这些任务，尽管肾尺寸相对较小，但是肾接收大约20％的心脏输出。因此，破坏到达肾的血流(肾血流，RBF)对肾的许多功能具有直接影响。例如，然后可发生含氮废物的排泄减少以及流体和电解质平衡的紊乱。从长期看，RBF减少，还有其他毒性事件，如局部缺血(再灌注损伤)、使用造影剂或(其他)肾毒性药物(例如抗生素)，可对肾有很大压力，以至于它导致急性肾损伤(AKI)。

在重症监护病房(ICU)中的多达60％的患者中观察到急性肾损伤(AKI)，并且其发生率正在提高(Hoste等人Intensive Care Med 2015；41:1411-23；Hoste等人CriticalCare；10；Nisula等人Intensive Care Med 2013；39:420-8；Vincent等人Critical CareMedicine 2006；34:344-53)。脓毒症患者中AKI的发展与提高的死亡率相关(Kellum等人Critical Care Medicine 2016；193:281-7)，而存活者处于发展慢性肾病的风险(Chawla等人Kidney Int 2011；79:1361-9；Oppert等人Nephrol Dial Transplant 2008；23:904-9；Vaara等人Crit Care 2012；16:R197)，导致对于患者和社会而言的巨大负担。

预防和/或充分治疗AKI是非常重要的，因为第一，AKI伴随着高成本、发病率和死亡率，和第二，延长的AKI可导致慢性肾损伤(CKI)，可能导致不可逆的肾功能丧失。另外，已经获得CKI的个体更倾向于(再次)获得AKI，其然后被称为“慢性肾病基础上伴发急性肾损伤(acute on chronic kidney injury)”。因为CKI患者中的肾功能已经降低，所以慢性肾病基础上伴发急性肾损伤可使肾功能降低至临界阈值以下。

发明内容

本公开提供了用于治疗有需要的受试者的脓毒症相关的急性肾病损伤(SA-AKI)的方法，所述方法包括向所述受试者施用有效量的碱性磷酸酶(AP)，其中(i)所述受试者在用AP治疗之前具有≤60ml/min的ECC(内生肌酸酐清除)率或在用AP治疗之前具有≤60ml/min的eGFR(估算的肾小球滤过率)，(ii)所述AP以至少一个500U/kg至2,000U/kg的剂量施用，并且(iii)所述AP的施用导致肾功能提高。

在一些方面，所述受试者在用AP治疗之前具有中度肾损伤(15ml/min-60ml/min的ECC)。在一些方面，所述受试者在用AP治疗之前具有重度肾损伤(15ml/min的ECC)。在一些方面，所述受试者在用AP治疗之前不具有轻度肾损伤(60ml/min的ECC)。在一些方面，所述受试者在用AP治疗之前具有15ml/min-60ml/min的eGFR。在一些方面，所述受试者在用AP治疗之前具有15ml/min的eGFR。在一些方面，所述受试者在用AP治疗之前不具有60ml/min的eGFR。在一些方面，所述AP是人AP。在一些方面，所述AP是重组AP。在一些方面，所述重组AP是嵌合AP。在一些方面，所述嵌合AP与RecAP(SEQ ID NO:1)具有至少70％、至少75％、至少80％、至少85％、至少90％、至少95％、至少96％、至少97％、至少98％、至少99％或100％的序列同一性。

在一些方面，肾功能提高包括相对于没有治疗情况下的ECC，ECC的提高；或相对于没有治疗情况下的eGFR，eGFR的提高。在一些方面，在AP施用之前少于96小时检测到脓毒症。在一些方面，在SA-AKI检测之前少于72小时检测到脓毒症。