[发明专利]用于男性避孕的非激素组合物和方法

说明书

本发明涉及组合物在针对男性受试者的非激素避孕方法中的用途，包括施用α‑1‑肾上腺素受体拮抗剂；其中所述避孕方法包括在每日的大约相同的时间，每日施用一次所述组合物，引发所述男性受试者中的连续可逆的无精症、精子缺乏症或严重少精子症，并且，在至少连续两日的初始时期后，所述避孕不受随后每日一次的摄入的延迟的影响。本发明还涉及一种包装，所述包装包含7、14、28、56、84或168至365个单位剂量或10、20、30、60、90或180至360个单一剂量的要根据本发明实施的组合物。

技术领域

本发明涉及用于男性避孕的非激素组合物和方法。更具体地，本发明涉及在男性受试者中诱发可逆的无精症、精子缺乏症或严重少精子症症状的方法，该方法足以产生持续的避孕效果。

背景技术

尽管数十年来在本领域中用于女性避孕的药物组合物和方法是众所周知的，但是男性避孕的情况却并非如此。对此种产品的高需求是基于每位男性受试者的个体需求，并且可能包括，例如期望或要求减轻任何女性伴侣口服激素避孕的负担，或使与女性避孕相关的失败的可能性最小化。尽管有这种需求，但是已证明开发用于男性的避孕药物组合物和方法是医学上的重要挑战。

当前，大多数可用的避孕方法是女性避孕措施。对于希望承担节育责任的男性来说只有很少的选择，主要是使用避孕套等预防措施。避孕套的许多缺点在本领域中是众所周知的，包括失败的可能性(即，破损或使用不当)以及性感受降低。男性可用的另一种避孕选择是选择进行输精管切除的外科手术，这是将男性输精管切断，然后进行绑扎或密封以防止精子进入尿道的过程。输精管切除术通常被认为是一种永久性的绝育方法，并且不易逆转，因此对于希望在将来任何时候生育孩子的所有男性受试者而言，这都是不可行的选择。

有鉴于此，人们已在致力于寻找一种针对男性的安全、有效、基于激素或化学物质的可逆避孕药。历史上，大多数治疗靶点都是激素类的，因此很可能具有无法忍受的性、行为、生理和心理上的副作用，诸如性欲减退、生殖力丧失(例如勃起功能障碍、乳房压痛和乳房组织生长、睾丸和阴茎萎缩，或肌肉质量流失)、沮丧、可能的自杀念头、精神敏锐度下降、体重增加、疲劳或潮热。

激素避孕方法还有其他缺点，包括，例如，需要高剂量(Guerin et al,INTERNATIONAL JOURNAL OF ANDROLOGY,1988,11(3),187-199)或频繁的注射时间表(World Health Organization Task Force on Methods for the Regulation of MaleFertility,FERTIL.STERIL.,1996,65(4),821-829)。

男性尿道平滑肌含有高密度的α-1-肾上腺素受体，并且已经鉴定出几种α-1-肾上腺素受体亚型，即α-1a、α-1b和α-1d-肾上腺素受体亚型。据报道，α-1a肾上腺素受体亚型在人类前列腺中占主导地位，并存在于男性生殖道组织(睾丸、附睾、精囊和前列腺)中(et al,MHR-BASIC SCIENCE OF REPRODUCTIVE MEDECINE,2008,14(2),85-96)。

α-1-肾上腺素受体拮抗剂(也称为α-1阻断剂或α-1-肾上腺素阻滞剂)构成了阻断动脉、平滑肌和中枢神经系统组织中的α-1-肾上腺素受体的一类药物。当施用予人时，它们防止激素去甲肾上腺素使小动脉和静脉的壁中的肌肉变紧，从而使血管保持开放和松弛。这样可以改善血液流动并降低血压。由于α阻断剂还使全身其他肌肉放松，因此这些药物可以帮助改善有前列腺问题(如良性前列腺增生(“BPH”))的老年男性的尿流。

但是，施用α-1肾上腺素受体拮抗剂可能会引发不良副作用，例如低血压、眼睑下垂、鼻漏、疲劳、头痛或腹泻。