[发明专利]用于治疗过度增殖性皮肤障碍的组合物和方法

说明书

提供了有效治疗皮肤过度增殖性障碍的组合物和方法。这些包括局部药物制剂，其包含具有SRC激酶抑制活性、微管蛋白聚合抑制活性、使细胞周期停滞在G2/M的活性和诱导凋亡的活性中的两种或更多种的化合物。化合物KX01被提供作为这种化合物的实例。局部药物制剂还包括维生素D衍生物或类视黄醇，其中该组合提供协同效果。局部药物制剂的使用可与蓝光、UVA光或UVB光暴露联合，其产生协同效果。

本申请要求2018年3月7日提交的美国临时申请号62/639,742的权益。这些和所有其他参考的外部材料其整体通过引用并入本文。在通过引用并入的参考文献中术语的定义或使用与本文提供的术语的定义不一致或相反的情况下，认为以本文提供的该术语的定义为准。

技术领域

本发明的领域是用于治疗过度增殖性皮肤障碍的联合疗法。

背景技术

以下描述包括在理解本发明时可能有用的信息。并非承认本文提供的任何信息都是现有技术或与当前请求保护的发明有关，或明确地或隐含地引用的任何出版物均为现有技术。

背景描述包括在理解本发明时可能有用的信息。并非承认本文提供的任何信息都是现有技术或与当前请求保护的发明有关，或明确地或隐含地引用的任何出版物均为现有技术。

皮肤的细胞增殖障碍如银屑病、光化性角化病和非黑色素瘤皮肤癌(例如基底细胞癌和鳞状细胞癌)是常见的，但是治疗通常缺乏期望的有效性，用药方案不便，和/或具有严重副作用。

当前用于治疗皮肤增殖性障碍(如银屑病)的药物方法包括使用皮质类固醇、维生素D类似物和类视黄醇。在一些情况下，光疗法用于治疗皮肤增殖障碍，并可与药物干预联合使用。光疗法通常涉及暴露于UVB和/或UVA光，并且可以包括使用光敏剂进行治疗(例如，使用补骨脂素结合UVA光暴露)。

最近，生物剂已被用于治疗皮肤增殖性障碍。这些通常是靶向免疫系统的特定组分或炎症涉及的细胞因子的单克隆抗体或抗体片段。这种生物剂的实例包括Humira^TM、Amevive^TM、ABT-874、Enbrel^TM、Remicade^TM和Stelara^TM。不幸的是，这种生物剂是昂贵的，并且这种生物剂的使用关联着癌症和某些类型的感染的发病率增加。

光化性角质化物是常见的癌前皮肤病变(lesions)，其显示皮肤细胞过度增殖，并且是咨询皮肤科医生的第三大最常见原因。这些可以通过切除、冷冻和/或药剂施用于病变来治疗。用于治疗这些病变的药物包括5-氟尿嘧啶(5-FU)、双氯芬酸、巨大戟醇和咪喹莫特(imiquimod)。不幸的是，副作用(包括不适、发红和起泡)和/或用药方案不便限制了患者的依从性，因此，这些方法的效力。

钙泊三醇(Calcipotriol)是FDA批准的用于治疗皮肤过度增殖性障碍的外用药物，并假定通过诱导胸腺基质淋巴细胞生成素(“TSLP”)表达而起作用。已显示TSLP表达的免疫效果包括在屏障缺陷型皮肤中的抗肿瘤免疫性(参见Trevor J.Cunningham等，Randomized trial of calcipotriol combined with 5-fluorouracil for skin cancerprecursor immunotherapy，127(1)J.Clinical Investigation 106-16(2017))。本文所识的所有出版物都通过引用并入，如同各个个体出版物或专利申请均具体地和单独地被表示通过引用并入。在术语被并入的参考文献中的定义或使用与本文提供的该术语的定义不一致或相反时，本文提供的该术语的定义适用，而参考文献中该术语的定义不适用。