[发明专利]制备匹莫迪韦盐酸盐半水合物的结晶形式的等温反应性结晶方法

说明书

本发明涉及一种使用溶剂体系以获得呈结晶形式的(2S,3S)‑3‑{[5‑氟‑2‑(5‑氟‑1H‑吡咯并[2,3‑b]吡啶‑3‑基)嘧啶‑4‑基]氨基}‑二环[2.2.2]辛烷‑2‑甲酸半水合物的HCl盐的等温反应性结晶程序，该溶剂体系包含水和一种或多种有机溶剂的混合物。

本发明是在由美国防备及应对助理部长办公室生物医学高级研究与发展局(Office of the Assistant Secretary for Preparedness and Response,BiomedicalAdvanced Research and Development Authority)授予的合同号HHSO100201500014C下在政府支持下完成的。政府在本发明中享有一定的权利。

本发明涉及一种使用溶剂体系以获得呈结晶形式的(2S,3S)-3-{[5-氟-2-(5-氟-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)嘧啶-4-基]氨基}二环[2.2.2]辛烷-2-甲酸半水合物的HCl盐的等温反应性结晶程序，该溶剂体系包含水和一种或多种有机溶剂的混合物。

化合物(1)，即(2S,3S)-3-{[5-氟-2-(5-氟-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)嘧啶-4-基]氨基}二环[2.2.2]辛烷-2-甲酸，其可以由以下结构式表示：

以及其药学上可接受的盐可以抑制流感病毒的复制，并且已描述于WO-2010/148197中。此化合物还以其国际非专利药名(INN)匹莫迪韦(pimodivir)已知。

在WO-2015/073476中披露了化合物(1)的半水合物形式的HCl盐。在此还披露了用于制备化合物(1)半水合物的盐酸盐的方法。

化合物(1)能以不同的多晶型形式存在或形成不同的多晶型形式。如本领域已知的，同质多晶是化合物结晶为多于一种不同的结晶或“多晶型”物的能力。多晶型物是化合物的固体结晶相，其具有处于固态的化合物分子的至少两种不同的排列或多晶型形式。任何给定化合物的多晶型形式都由相同的化学式或组成定义，该化学式或组成在结晶结构方面不同并且典型地具有不同的物理-化学特性。通常，不同的多晶型物可以通过如X射线粉末衍射(XRPD)图谱、热重量分析(TGA)、和差示扫描量热法(DSC)的分析方法，或通过其熔点，或本领域已知的其他技术来表征。根据本发明的结晶程序，化合物(1)的半水合物形式的HCl盐与在WO-2015/073476中披露的化合物(1)半水合物的HCl盐的多晶型形式A相同。

如本文所用，“化合物(1)”意指化合物(1)的游离碱形式。因此，“化合物(1)的HCl盐”意指游离碱化合物的1比1的HCl盐。化合物(1)半水合物的HCl盐是化合物(1)的HCl盐，该HCl盐包含半当量水(作为溶剂化物)/个化合物(1)。

晶体工程在活性药物成分(API)的生产中具有重要意义。在结晶期间，限定了API或药物物质的许多物理化学特征，包括晶体多晶型物、形状、尺寸、粒度分布、化学纯度和稳定性。这些特征影响在分离过程期间的可搅拌性、残余溶剂水平、干燥时间、附聚、碎裂和磨损，这进而通过测定粒子流、可压缩性、溶解度、溶解速率和生物利用度来影响药物产品制造。针对由药物产品制造影响的API的物理特性的规范就粒度分布、比表面积、堆积密度、摩擦起电和流动性而言是非常窄的。

WO-2015/073476在11页0053段以及实例3披露了用于制备化合物(1)半水合物的HCl盐的传统反应性结晶方法，该方法使用：加热溶液然后冷却以诱导在溶剂体系中结晶，该溶剂系统由水和一种或多种有机溶剂构成、具有0.05至0.85水活度。此方法的特征在于：在水和有机溶剂(如丙酮、正丙醇、异丙醇、乙酸、或其混合物)的混合物中制备化合物(1)的2-甲基四氢呋喃(2-MeTHF)溶剂化物的溶液、浆液或悬浮液，并且随后加热所述溶液、浆液或悬浮液，并且用HCl处理，然后冷却至0℃并通过过滤分离形成的晶体。