[发明专利]制备匹莫迪韦盐酸盐半水合物的结晶形式的等温反应性结晶方法

权利要求书

1.一种用于制备化合物(1)的半水合物形式的结晶HCl盐的方法

该方法包括以下连续的步骤

a)将化合物(1)或其溶剂化物溶解于包含水和一种或多种有机溶剂的混合物并且具有0.05至0.85的水活度的溶剂体系中；

b)加热步骤a)的混合物直至化合物(1)或其溶剂化物全部溶解；

c)向步骤b)的混合物中逐步添加适量的HCl水溶液；

d)将步骤c)的混合物保持6至36小时的延长的时间段；

e)逐步添加另外的化合物(1)或其溶剂化物；

f)将步骤e)的混合物冷却至室温；以及

g)分离由此形成的化合物(1)半水合物的HCl盐的晶体；

该方法的特征在于步骤b)至e)是等温进行的，此温度可以是范围从20℃至该溶剂体系的回流温度的任何特定的温度。

2.根据权利要求1所述的方法，其中该溶剂体系中的该一种或多种有机溶剂选自II类或III类有机溶剂。

3.根据权利要求2所述的方法，其中这些II类有机溶剂选自氯苯、环己烷、1,2-二氯乙烯、二氯甲烷、1,2-二甲氧基乙烷、N,N-二甲基乙酰胺、N,N-二甲基甲酰胺、1,4-二噁烷、2-乙氧基乙醇、甲酰胺、己烷、2-甲氧基乙醇、甲基丁基酮、甲基环己烷、N-甲基吡咯烷酮、硝基甲烷、吡啶、环丁砜、四氢呋喃(THF)、四氢化萘、甲苯、1,1,2-三氯乙烯和二甲苯。

4.根据权利要求2所述的方法，其中这些III类有机溶剂选自乙酸、丙酮、苯甲醚、1-丁醇、2-丁醇、乙酸丁酯、叔丁基甲基醚、枯烯、庚烷、乙酸异丁酯、乙酸异丙酯、乙酸甲酯、2-甲基-1-丁醇、甲基乙基酮、甲基异丁基酮、2-甲基-1-丙醇、乙酸乙酯、乙醚、甲酸乙酯、戊烷、1-戊醇、1-丙醇、2-丙醇和乙酸丙酯；在一个具体实施例中，该溶剂体系的有机溶剂选自由以下组成的组：氯苯、环己烷、1,2-二氯乙烷、二氯甲烷、1,2-二甲氧基乙烷、己烷、2-甲氧基乙醇、甲基丁基酮、甲基环己烷、硝基甲烷、四氢化萘、二甲苯、甲苯、1,1,2-三氯乙烯、丙酮、苯甲醚、1-丁醇、2-丁醇、乙酸丁酯、叔丁基甲基醚、枯烯、乙醇、乙酸乙酯、乙醚、甲酸乙酯、庚烷、乙酸异丁酯、乙酸异丙酯、乙酸甲酯、2-甲基-1-丁醇、甲基乙基酮、2-甲基-1-丙醇、戊烷、1-丙醇、1-戊醇、2-丙醇、乙酸丙酯、四氢呋喃和甲基四氢呋喃。

5.根据权利要求1所述的方法，其中步骤b)至e)的等温温度的范围为从40℃至80℃。

6.根据权利要求1所述的方法，其中该溶剂体系由水和丙酮组成。

7.根据权利要求6所述的方法，其中溶剂体系具有从0.2至0.8、特别是从0.4至0.6的水活度。

8.根据权利要求7所述的方法，其中步骤a)中的化合物(1)呈2-甲基四氢呋喃(2-MeTHF)溶剂化物的形式。

9.根据权利要求8所述的方法，其中步骤b)至e)的等温温度的范围为从20℃至56℃、或从40℃至56℃，特别地该等温温度为50℃。

10.根据权利要求1至9中任一项所述的方法，其中在步骤c)中添加的HCl水溶液中HCl的量与在步骤b)和e)中共同使用的化合物(1)或其溶剂化物的总量相比，范围为从1.0当量至2.0当量。

11.根据权利要求10所述的方法，其中该HCl的量的范围为从1.0至1.30当量、或从1.10至1.20当量。

12.根据权利要求10或权利要求11所述的方法，其中经5分钟至120分钟的时间段，特别地经45分钟至75分钟的时间段，逐步添加该HCl水溶液。