[发明专利]具有针对携带HER2外显子19突变之癌细胞的抗肿瘤活性的化合物

说明书

本公开内容提供了通过施用第三代酪氨酸激酶抑制剂(例如波齐替尼)来在被确定为具有HER2外显子19突变(例如点突变)的患者中治疗癌症的方法。

本申请要求于2018年3月27日提交的美国临时专利申请No.62/648,629和2018年6月21日提交的美国临时专利申请62/688,049的权益，其二者均通过引用整体并入本文。

序列表的并入

包含在1.3KB(在Microsoft中测量的)的并且于2019年3月27日创建的名为“UTFC.P1354WOWO_ST25”的文件中的序列表通过电子提交随同提交，并且通过引用并入本文。

背景

本发明在由国立卫生研究院(National Institutes of Health)授予的基金号CA190628的政府支持下完成。政府对本发明具有某些权利。

1.领域

本发明一般地涉及分子生物学和医学领域。更具体地，其涉及治疗具有HER2外显子19突变(例如点突变)的患者的方法。

2.背景技术

在2至3％的非小细胞肺癌(non-small cell lung cancer，NSCLC)病例中HER2发生突变，并且具有针对HER2的活性的酪氨酸激酶抑制剂(tyrosine kinase inhibitor，TKI)(包括阿法替尼(afatinib)和达克替尼(dacomitinib))产生低于30％的客观响应率。尽管NSCLC中的大多数HER2突变都发生在外显子20内，但外显子19内的点突变却发生在NSCLC和另一些癌症(例如乳腺癌)中。先前的研究表明，HER2的外显子19中的点突变通常对目前批准的酪氨酸激酶抑制剂(例如拉帕替尼(lapatinib))产生抗性，由于较少的能量上有利的HER2/药物复合物。因此，对鉴定克服具有HER外显子19突变的NSCLC肿瘤的固有药物抗性的新治疗存在显著的临床需求。

发明内容

在某些实施方案中，本公开内容提供了用于在具有HER2外显子19突变(例如外显子19点突变)的患者中治疗癌症的方法和组合物。在一个实施方案中，提供了在对象中治疗癌症的方法，其包括向所述对象施用有效量的波齐替尼(poziotinib)，其中所述对象已被确定为具有一个或更多个HER2外显子19突变，例如一个或更多个HER2外显子19点突变。在一些特别的方面中，对象是人。

在某些方面中，一个或更多个HER外显子19突变包含HER2的第668至769位氨基酸(例如，SEQ ID NO：1)之间1至18个核苷酸的一个或更多个点突变、插入和/或缺失。在一些方面中，对象已被确定为具有2、3或4个HER2外显子19突变。在一些方面中，所述一个或更多个HER2外显子19突变在选自R668、R678、V754、L755、I767和D769的一个或更多个残基处。在一些方面中，所述一个或更多个HER2外显子19突变选自R668Q、R678Q、V754M、L755P、L755S、L755W、D769H、D769N、I767M和D769Y。在一些方面中，一个或更多个HER2外显子19突变在选自R668、R678、V754、L755和D769的一个或更多个残基处。在一些方面中，一个或更多个HER2外显子19突变选自R668Q、R678Q、V754M、L755P、L755S、L755W、D769H、D769N和D769Y。

在一些方面中，波齐替尼进一步被限定为波齐替尼盐酸盐。在某些方面中，将波齐替尼盐酸盐配制为片剂。

在一些方面中，所述对象对先前施用的酪氨酸激酶抑制剂存在抗性或已显示出抗性。在某些方面中，酪氨酸激酶抑制剂是拉帕替尼、阿法替尼、达克替尼、奥西替尼(osimertinib)、依鲁替尼(ibrutinib)、纳扎替尼(nazartinib)或beratinib。