[发明专利]用作免疫调节剂的2,8-二酰基-2,8-二氮杂螺[5.5]十一烷化合物

说明书

本申请总体上涉及可用作免疫调节剂的化合物。本文提供了化合物、包含此类化合物的组合物及其使用方法。本申请还涉及包含根据本申请的至少一种化合物的药物组合物，其可用于治疗多种疾病，包括癌症和感染性疾病。

本申请总体上涉及可用作PD-1/PD-L1蛋白/蛋白和CD80/PD-L1蛋白/蛋白相互作用的抑制剂的化合物。本文提供了化合物、包含此类化合物的组合物及其使用方法。本申请还涉及包含根据本申请的至少一种化合物的药物组合物，其可用于治疗多种疾病，包括癌症和感染性疾病。

程序性死亡-1(CD279)是T细胞上的一种受体，已经显示当被其任一配体程序性死亡配体1(PD-L1，CD274，B7-H1)或PD-L2(CD273，B7-DC)结合时，其抑制来自T细胞受体的激活信号(Sharpe等人,Nat.Imm.2007)。当表达PD-1的T细胞接触表达其配体的细胞时，响应于抗原刺激的功能活性(包括增殖、细胞因子分泌和细胞溶解活性)降低。PD-1/PD配体相互作用在感染或肿瘤消退期间或在自身耐受性发展期间下调免疫反应(Keir Me,Butte MJ,Freeman GJ等人，Annu.Rev.Immunol.2008；26:Epub)。慢性抗原刺激(如在肿瘤疾病或慢性感染期间发生的慢性抗原刺激)产生这样的T细胞，其表达升高水平的PD-1并且在对慢性抗原的活性方面是功能失调的(综述于Kim和Ahmed,Curr Opin Imm,2010中)。这被称为“T细胞耗竭”。B细胞也表现出PD-1/PD配体抑制和“耗竭”。

还已经显示PD-L1与CD80相互作用(Butte MJ等人,Immunity；27:111-122(2007))。已经显示表达免疫细胞上PD-L1/CD80的相互作用是一种抑制性相互作用。已经显示阻断这种相互作用消除了这种抑制性相互作用(Paterson AM等人，J Immunol.,187:1097-1105(2011)；Yang J等人，J Immunol.8月1日；187(3):1113-9(2011))。

已经显示使用针对PD-L1的抗体阻断PD-1/PD-L1相互作用在许多系统中恢复和增强T细胞激活。患有晚期癌症的患者受益于用针对PD-L1的单克隆抗体的疗法(Brahmer等人,New Engl J Med 2012)。肿瘤的临床前动物模型已经显示，通过单克隆抗体阻断PD-1/PD-L1途径可以增强免疫反应并导致针对许多组织学上不同的肿瘤的免疫反应(Dong H,Chen L.，J Mol Med.2003；81(5):281-287；Dong H,Strome SE,Salamoa DR等人，NatMed.2002；8(8):793-800)。