[发明专利]作为抗炎剂、免疫调节剂和抗增殖剂的新型钙盐多晶型物

说明书

本发明主题是一种式I的化合物的钙盐或其溶剂化物和/或水合物的白色晶体多晶型物A，其中所述式I的化合物或其溶剂化物和/或水合物与钙的摩尔比为2±0.3。本发明的主题尤其是一种式I的化合物或其溶剂化物和/或水合物，其特征为X射线粉末衍射图形在以下所示值±0.2处具有以2θ度表示的特征峰：2θ＝5.91°、9.64°、16.78°、17.81°、19.81°、25.41°。本发明尤其是指抑制二氢乳清酸脱氢酶(DHODH)的式I的化合物的钙盐或其溶剂化物和/或水合物的新型多晶型物、它们的生产方法、包含它们的药用组合物和它们在疾病的治疗和预防中的用途，尤其是它们在抑制二氢乳清酸脱氢酶(DHODH)中具有益处的疾病中的用途。

技术领域和背景技术

本发明的主题是一种式I的化合物的钙盐或其溶剂化物和/或水合物的白色晶体多晶型物A，其中所述式I的化合物或其溶剂化物和/或水合物与钙的摩尔比为2±0.3。本发明的主题尤其是一种式I的化合物或其溶剂化物和/或水合物，其特征在于具有在下示值±0.2处以2θ度表示的特征峰的X射线粉末衍射图形：2θ＝5.91°、9.64°、16.78°、17.81°、19.81°、25.41°。本发明尤其是指抑制二氢乳清酸脱氢酶(DHODH)的式I的化合物的钙盐或其溶剂化物和/或水合物新型多晶型物、它们的生产方法、包含它们的药用组合物和它们在治疗和预防疾病中的用途，尤其是它们在抑制二氢乳清酸脱氢酶(DHODH)中提供益处的疾病中的用途。相关疾病的实施例在下文给出。

炎症性肠病(IBD)是一组结肠和小肠的炎症性疾病。克罗恩氏病和溃疡性结肠炎为其主要类型。克罗恩氏病可影响小肠和大肠，以及口腔、食道、胃和肛门。溃疡性结肠炎主要影响结肠和直肠。

类风湿性关节炎(RA)是一种在老年人中相当常见的疾病。用例如非甾类抗炎剂作为常规药物的治疗不理想。鉴于尤其在发达西方国家或在日本日益增加的人口老龄化，迫切需要开发治疗RA的新药。

WO 2003/006425描述了某些特定化合物，可用于治疗和预防其中抑制二氢乳清酸脱氢酶(DHODH)有利的疾病。但是，其没有公开根据本发明的特定的盐。WO 2012/001148描述了所述化合物的钙盐。但是，没有公开根据本发明的特定多晶型物。

WO 99/38846和EP 0646578公开了据报道对RA的治疗有用的化合物。

一种以新作用机制对抗类风湿性关节炎的药物，来氟米特(leflunomide)，由Aventis公司以商标ARAVA投入市场[EP 780128，WO 97/34600]。来氟米特具有免疫调节和抗炎的性能[EP 217206，DE 2524929]。作用机制是基于对二氢乳清酸脱氢酶(DHODH，一种嘧啶生物合成酶)的抑制。

De Julian-Ortiz(J.Med.Chem.1999,42,3308-3314)描述了有环戊烯酸部分的某些潜在抗疱疹化合物。

DE 3346814A1描述了用于治疗、预防和改善与脑功能障碍有关的疾病和由其引发的症状的某些碳酸酰胺衍生物。

在人体中，DHODH催化尤其对于细胞代谢而言必需的嘧啶的合成。DHODH的抑制导致代谢激活的细胞中敏感基因的转录受阻，然而正常代谢活性的细胞从嘧啶补救途径得到所需的嘧啶结构砌块且表现出正常的转录活性。与激活淋巴细胞有关的疾病依赖于从头嘧啶合成且对于DHODH抑制的反应特别敏感。一些抑制DHODH的物质是治疗慢性炎性疾病和自免疫疾病的重要药物。

一种名为来氟米特(ARAVA)的化合物成为了第一个被批准的DHODH抑制剂且用于人类疾病的治疗，尤其是类风湿性关节炎的治疗。WO 99/45926是另一个参考文献，其公开了作为DHODH抑制剂的化合物。另一种靶向DHODH的药物是特立氟胺是来氟米特的代谢产物。特立氟胺在一些国家被批准用于多发性硬化的治疗。