[发明专利]构象-特异性的抗神经毒性TAU蛋白的抗体

说明书

一种能够结合神经毒性tau蛋白的抗体或其片段。具有神经毒性的tau蛋白在tau蛋白的AT180结构域的苏氨酸残基231处有一个磷酸化位点，在tau蛋白的AT180结构域的脯氨酸残基232被氨基酸取代为甘氨酸(P232G)。

关于序列表的声明

与本申请相关联的序列表以文本格式代替纸质副本提供，并且该序列表通过引用结合到说明书中。包含序列表的文本文件的名称为(084-5494)序列表.txt。文本文件为3KB，于2019年3月4日创建，并通过ePCT电子提交。

相关申请的交叉引用

本申请权利要求书于2018年3月11日提交美国临时专利并获得优先权，申请号为62/641,357，标题为“用于产生和使用构象-特异性PT231-Tau抗体的方法和组合物”，通过引用将其全部内容并入本文。

技术领域

本公开涉及与神经毒性tau蛋白结合的治疗性和诊断性抗体及其片段，特别涉及磷酸化Tau蛋白的构象-特异性抗体，具体涉及一种使用示例性抗体及其片段进行诊断Tau蛋白病的方法。

背景技术

阿尔茨海默病(AD)是全球第六大死亡原因，其中tau蛋白的异常磷酸化可能是最病理的标志。Tau蛋白是磷蛋白，在生理条件下可能会被适度磷酸化，但是它们的高磷酸化反映了致病性。通常，tau上有约85个磷酸化位点，但是很难确定哪个磷酸化事件可能是致病性的最关键步骤。

在苏氨酸残基231处磷酸化的Tau蛋白(pT231-tau)是tau蛋白的超磷酸化形式之一，其以两种不同的顺式和反式构象存在。最近在小鼠中进行的研究表明，pT231-tau蛋白的顺式构象可能被认为是病理性tau蛋白，并可能在颅脑损伤(TBI)后引起神经退行性变(Kondo A等人，JAMA Neurology，2016)。然而，本公开的示例性实施例的研究表明，pT231-tau蛋白的顺式或反式构象均不会在患有阿尔茨海默病(AD)的人脑中积聚。结果，患有阿尔茨海默病的人的神经毒性pT231-tau蛋白可能具有不同于顺式或反式构象的中间结构。

因此，需要结合神经毒性pT231-tau蛋白的构象-特异性抗体。还需要使用针对神经毒性pT231-tau蛋白的构象-特异性抗体来筛选，诊断和治疗阿尔茨海默病的有效方法和试剂盒。

发明内容

该概述旨在提供对该专利主题的总结，而不旨在标识该主题的必要要素或关键要素，也不旨在用于确定权利要求书保护的实施方式的范围。鉴于下面的详细描述和附图，可以从下面提出的权利要求书中确定本专利的适当范围。

总的来说，本公开内容描述了一种能够结合神经毒性tau蛋白的示例性抗体或其片段。神经毒性tau蛋白可以在tau蛋白的AT180结构域中的苏氨酸残基231处具有磷酸化位点，并且在tau蛋白的AT180结构域中脯氨酸残基232的氨基酸取代为甘氨酸(P232G)。在一个示例性的实施例中，抗体或其片段可以包括SEQ ID NO：1。在一个示例性的实施例中，抗体或其片段包括重链可变区(HCVR)和轻链可变区(LCVR)。在一个示例性实施例中，重链可变区(HCVR)可以包括具有SEQ ID NO：2、3和4的重链互补决定区(CDRs)。在一个示例性实施例中，轻链可变区(LCVR)可以包括轻链互补决定区，轻链CDRs可以包括SEQ ID NO：5、6和7。

在一个示例性实施例中，抗体或其片段可以包括SEQ ID NO：1。在一个示例性实施例中，抗体或其片段可以包括人源化抗体或其片段，完全人源化抗体或其片段中的至少一种。在一个示例性的实施例中，抗体或其片段可以包括嵌合抗体或其片段和重组抗体或其片段中的至少一种。在一个示例性的实施例中，抗体或其片段可以包括单克隆抗体或其片段和多克隆抗体或其片段中的至少一种。