[发明专利]器官纤维化的预防和治疗

说明书

本公开提供了一种治疗器官纤维化的方法，所述方法包括向罹患器官纤维化的患者施用c‑P4H抑制剂以抵抗病理性纤维化。c‑P4H抑制剂可通过各种途径施用，包括使用喷雾器以气雾化状态施用、静脉内注射、腹膜内注射或皮下注射。

相关申请的交叉引用

本申请要求2018年1月9日提交的美国临时申请号62/615,170和2018年7月17日提交的美国临时申请号62/699,424的优先权权益，其全部内容以引用的方式并入本文中。

背景技术

据估计，纤维化在发达国家中造成约45％的死亡。纤维化可定义为细胞外基质，特别是纤维性胶原的异常或过量积累，是包括特发性肺纤维化、肝病和肾病在内的许多炎症和代谢疾病中进行性器官功能障碍的关键驱动因素。这些病况仍得不到较好的治疗。有效疗法极少并且特异性靶向纤维化发生的疗法更少。这就突显出对于深入理解纤维化发生的发病机理并将这一知识转化为新颖治疗的需求。

肺纤维化是肺组织结疤和特发性肺纤维化(IPF)，它属于以累及肺间质为特征的超过两百种肺病中的一大组疾病，定义为在年长成人中发生的起因未知的慢性、进行性、不可逆纤维化间质性肺炎的一种特定形式。在美国，现有100,000人患有特发性肺病，并且每年有超过42,000位65岁及以上的老人被诊断患有IPF。临床过程描述为呼吸困难和肺功能的进行性恶化并且伴随不良预后。治疗选择局限于停止疾病进展和氧补充以改善症状和器官功能。IPF的临床过程包括急性恶化，通常需要住院。

炎症是肺纤维化发展的关键，并且包括肥大细胞在内的炎性细胞在肺纤维化中大量存在。临床上，肺纤维化的严重程度与肥大细胞数量之间的相关性已得到充分证明。先前以肺纤维化鼠类模型进行的研究显示，肥大细胞在病理性胶原沉积中起到重要作用。在肺中，发现肥大细胞与成纤维细胞紧密靠近，而成纤维细胞是引起胶原合成和分泌的细胞。肥大细胞介体可引起纤维化发生，并刺激人肺成纤维细胞中胶原的合成。

胶原组装成其成熟的三螺旋形式需要脯氨酰羟基化，由此将原胶原中的脯氨酸残基转化成羟基脯氨酸。胶原脯氨酰-4-羟化酶(c-P4H)是负责脯氨酰羟基化的酶。c-P4H酶是2-酮戊二酸(2-OG)依赖性双加氧酶超家族的成员，在活性位点处具有Fe(II)原子并且需要氧和2-OG作为共同底物。c-P4H酶的催化活性形式是α-2β-2四聚体，其催化胶原中羟基脯氨酸的翻译后形成。

另一组脯氨酰4-羟化酶是与缺氧诱导因子(HIF)相关的脯氨酰羟化酶结构域(PHD)酶。HIF PHD酶在结构上与c-P4H相关，并且也属于2-OG依赖性双加氧酶超家族。HIFPHD拮抗剂的实例有许多，它们因与2-OG具有结构类似性而充当竞争性抑制剂。这些抑制剂可用作2-OG的竞争性拮抗剂，2-OG作为辅因子，从分子氧接受一个氧而变成琥珀酸酯，此时第二个氧形成反式-4-羟基脯氨酸。

发明概述

在一个方面，本公开提供一种治疗需要此类治疗的患者的器官纤维化的方法，所述方法包括向所述患者施用有效量的胶原脯氨酰-4-羟化酶(c-P4H)抑制剂。在一些实施方案中，所述器官选自下组：肺、肾和肝。

在一些实施方案中，所述c-P4H抑制剂是间歇性施用的。

在一些实施方案中，所述c-P4H抑制剂是每隔一天、每三天、每五天或一周一次施用的。在一些实施方案中，所述c-P4H抑制剂是每小时、每两小时、每三小时、每六小时或每十二小时施用的。

在一些实施方案中，所述c-P4H抑制剂通过静脉内(i.v.)注射、腹膜内(i.p.)注射、皮下(s.c.)注射或气雾化递送来施用。

在一些实施方案中，所述c-P4H抑制剂是小分子抑制剂。在一些实施方案中，c-P4H的所述小分子抑制剂是脯氨酰羟化酶结构域(PHD)抑制剂。在一些实施方案中，所述PHD抑制剂特异性抑制c-P4H的活性。