[发明专利]治疗性自体相关疾病的治疗性肽和方法

说明书

预防和调节动脉粥样硬化的方法和材料，特别是能够与CD40相互作用，从而干扰CD40与CD154相互作用的能力的小肽，从而影响炎症和动脉粥样硬化。此类肽在减少动脉粥样硬化，特别是自身免疫炎性反应中的用途，这可能是其驱动因素。使用此类短肽降低LDL胆固醇。用于检测表达CD40的T细胞(Th40细胞)的方法和材料。预防，调节，减少和/或逆转2型糖尿病和自身炎性疾病的方法和材料。特别地，能够与CD40相互作用从而干扰CD40与CD154相互作用的能力的小肽，其影响炎症和2型糖尿病。此类肽在减少2型糖尿病，尤其是自身免疫炎性反应中的用途，这可能是其驱动因素。使用此类短肽降低IL2，INFγ和IL17a。使用此类肽增加葡萄糖转运蛋白(GLUT4)。用于检测表达CD40的T细胞(Th40细胞)的方法和材料。

技术领域

本公开涉及在需要治疗有效量的抑制CD40和CD154相互作用的肽的受试者中预防、调节和减少心血管疾病和/或动脉粥样硬化的方法或用途，以及此类化合物在调节T细胞活性和治疗疾病中的用途。此外，本公开涉及通过施用治疗有效量的抑制、破坏、阻断和/或改变CD40和CD154的相互作用的CD40结合肽来预防、调节、减少、治疗和/或逆转2型糖尿病和/或自身炎性疾病的方法。

背景技术

自身免疫性疾病是由对正常身体部位的异常免疫反应引起的病状。由于免疫系统攻击身体自己的器官、组织和细胞，因此会发生超过80种疾病。1型糖尿病、类风湿关节炎、系统性红斑狼疮和炎性肠病是常见的自身免疫性疾病，影响广泛范围的整个人群。值得注意的是，上述自身免疫性疾病折磨着大量人，影响其日常生活和活动，并需要大量的金钱和医疗资源、医疗保健提供者的时间和护理。

根据世界卫生组织(WHO)，2015年估计有1770万人死于心血管疾病(CVD)，占全球所有死亡人数的31％。CVD也可称为心脏和血管疾病，其包括许多问题，其中许多与称为动脉粥样硬化的过程有关。此外，根据由医疗研究与质量局(AHRQ)赞助的医疗成本与利用项目(HCUP)，2011年，仅冠状动脉粥样硬化就占了超过104亿美元的医院成本。因此，2011年，仅冠状动脉粥样硬化就成为美国住院治疗最昂贵的十种疾病之一。

心血管疾病和动脉粥样硬化

动脉粥样硬化是由可能导致心脏病发作和中风的动脉斑块形成所定义。动脉斑块的形成是由细胞、物质、废物和细胞碎片的沉积引起的，包括但不限于：胆固醇、死细胞、树突状细胞、泡沫细胞、巨噬细胞、肥大细胞、单核细胞、平滑肌细胞、T-细胞、胶原蛋白、钙和纤维蛋白。动脉壁和斑块内的炎症变化可能在动脉粥样硬化疾病的发展中起关键和诱因作用。因此，已经研究了动脉粥样硬化作为自身免疫和炎性疾病的概念；但是，尚未建立治疗控制。目前针对自身免疫、炎症、心血管疾病和死亡的其他方面的临床试验强调了控制炎症的重要性。

例如，CIRT(心血管炎症减少试验)正在尝试使用甲氨蝶呤靶向白介素6(IL-6)，以测试甲氨蝶呤是否会降低2糖尿病患者冠状动脉疾病患者的心肌梗塞、中风和心血管死亡的发生率。另一个示例包括CANTOS(卡那单抗(canakinumab)抗炎性血栓形成结果研究)，其正在研究卡那单抗是否可以阻断促炎性细胞因子白介素-1β(IL-1β)以降低处于高风险的心脏病发作患者的复发性心肌梗塞、中风率和心血管死亡率。炎性生物标志物高敏C反应蛋白(hsCRP)水平升高可界定这种风险。这些研究承认，炎症在动脉粥样硬化血栓形成和动脉粥样硬化中起着至关重要的作用；然而，这些研究还认识到，抑制炎症本身是否会降低血管事件率尚不清楚。

哺乳动物和人动脉粥样硬化病变的特征是包含单核细胞、巨噬细胞、内皮细胞、平滑肌细胞、血小板和T细胞的血管壁的慢性炎性纤维增生性疾病。这些细胞类型中的每一种都可以表达CD40/CD154共刺激对中的一个或两个。该二分体负责增强免疫反应，并可能导致许多慢性炎性疾病，包括类风湿性关节炎、多发性硬化症和1型糖尿病(T1D)。但是，对于这种高度致动脉粥样硬化的二分体不存在可行的疗法。