[发明专利]两种化合物的制备方法

说明书

本发明涉及一种由2,5‑二甲氧基吡啶(III)、1‑(2‑溴‑4‑氯苯基)‑4‑氯‑1H‑1,2,3‑三唑(X‑Cl)或1‑(2‑溴‑4‑氯苯基)‑4‑(三氟甲基)‑1H‑1,2,3‑三唑(X‑CF₃)、4‑氨基‑2‑氟苯甲酰胺(XIII)和(2R)‑2‑氨基丁酸(XVII)制备4‑{[(2S)‑2‑{4‑[5‑氯‑2‑(4‑氯‑1H‑1,2,3‑三唑‑1‑基)苯基]‑5‑甲氧基‑2‑氧代吡啶‑1(2H)‑基}丁酰基]氨基}‑2‑氟苯甲酰胺(I)或4‑({(2S)‑2‑[4‑{5‑氯‑2‑[4‑(三氟甲基)‑1H‑1,2,3‑三唑‑1‑基]苯基}‑5‑甲氧基‑2‑氧代吡啶‑1(2H)‑基]丁酰基}氨基)‑2‑氟苯甲酰胺(II)的方法。

本发明涉及由2,5-二甲氧基吡啶(III)、1-(2-溴-4-氯苯基)-4-氯-1H-1,2,3-三唑(X-Cl)或1-(2-溴-4-氯苯基)-4-(三氟甲基)-1H-1,2,3-三唑(X-CF₃)、4-氨基-2-氟苯甲酰胺(XIII)和(2R)-2-氨基丁酸(XVII)制备4-{[(2S)-2-{4-[5-氯-2-(4-氯-1H-1,2,3-三唑-1-基)苯基]-5-甲氧基-2-氧代吡啶-1(2H)-基}丁酰基]氨基}-2-氟苯甲酰胺(I)或4-({(2S)-2-[4-{5-氯-2-[4-(三氟甲基)-1H-1,2,3-三唑-1-基]苯基}-5-甲氧基-2-氧代吡啶-1(2H)-基]丁酰基}氨基)-2-氟苯甲酰胺(II)的方法。

化合物4-{[(2S)-2-{4-[5-氯-2-(4-氯-1H-1,2,3-三唑-1-基)苯基]-5-甲氧基-2-氧代吡啶-1(2H)-基}丁酰基]氨基}-2-氟苯甲酰胺(I)和4-({(2S)-2-[4-{5-氯-2-[4-(三氟甲基)-1H-1,2,3-三唑-1-基]苯基}-5-甲氧基-2-氧代吡啶-1(2H)-基]丁酰基}-氨基)-2-氟苯甲酰胺(II)从WO 2017/005725中获知并对应于式(I)和(II)

式(I)和(II)的化合物充当因子XIa的抑制剂并由于这种特定作用机制，可能在口服给药后在体内带来安全和有效的抗凝作用。

WO 2014/154794和WO 2017/005725描述了用于由2,5-二甲氧基吡啶(III)、分别地1-(2-溴-4-氯苯基)-4-氯-1H-1,2,3-三唑(X-Cl)或1-(2-溴-4-氯苯基)-4-(三氟甲基)-1H-1,2,3-三唑(X-CF₃)、4-氨基-2-氟苯甲酰胺(XIII)和2-溴丁酸叔丁酯(VII)在克范围内制备式(I)和(II)的化合物的合成法(方案1)。

方案1

化合物(I)至(XIV-Cl)/(XIV-CF₃)的IUPAC化学名称：

4-{[(2S)-2-{4-[5-氯-2-(4-氯-1H-1,2,3-三唑-1-基)苯基]-5-甲氧基-2-氧代吡啶-1(2H)-基}丁酰基]氨基}-2-氟苯甲酰胺(I)，

4-({(2S)-2-[4-{5-氯-2-[4-(三氟甲基)-1H-1,2,3-三唑-1-基]苯基}-5-甲氧基-2-氧代吡啶-1(2H)-基]丁酰基}氨基)-2-氟苯甲酰胺(II)，

2,5-二甲氧基吡啶(III)，

(2,5-二甲氧基吡啶-4-基)硼酸(boronic acid)(IV)，

4-溴-2,5-二甲氧基吡啶(V)，

4-溴-5-甲氧基吡啶-2(1H)-酮(VI)，

2-溴丁酸叔丁酯(VII)，

2-(4-溴-5-甲氧基-2-氧代吡啶-1(2H)-基)丁酸叔丁酯(VIII)，