[发明专利]用于治疗牙周疾病和相关疾病的细菌谷氨酰胺酰环化酶的新抑制剂

说明书

本发明涉及特别用作细菌谷氨酰胺酰环化酶(bacQC)抑制剂的新的化合物；包含这种化合物的药物组合物；用于治疗特别是用于治疗牙周炎和相关病症的方法中的化合物和/或药物组合物；以及包含细菌谷氨酰胺酰环化酶的晶体，用于鉴定可以与bacQC的结合口袋相缔合和/或是bacQC抑制剂的候选化合物的方法。

发明领域

本发明涉及新的化合物，其特别用作细菌谷氨酰胺酰环化酶(bacQC)的抑制剂；包含此类化合物的药物组合物；用于治疗方法中的化合物和/或药物组合物，特别是用于治疗牙周炎和相关病症。本公开还涉及包含细菌谷氨酰胺酰环化酶的晶体和用于鉴定候选化合物的方法，所述候选化合物可与bacQC的结合口袋相缔合和/或是bacQC抑制剂。

背景技术

牙周疾病非常普遍，全世界约30％的人口受到影响，对个体和社会具有相当大的影响，并且治疗昂贵。牙科护理的成本是所有疾病中第四高的，并且消耗所有健康护理资源的5％至10％(Batchelor,P.British Dental Journal 2014,217,405–409)。代表性的人口研究表明牙周疾病是普遍的，并且自从1997年以来它们的患病率一直在增加(Micheelis,W.等人Vierte Deutsche Mundgesundheitsstudie(DMS IV),Deutscher2006)。在德国的成年人群中，发现有52.7％的人受中重度牙周炎的影响，且有20.5％的人受重度形式的牙周炎影响。德国用于直接治疗牙周炎的健康保险支出总计约11亿欧元(Statistisches Bundesamt,2008)，不包括由继发性疾病引起的费用。

牙周炎是描述牙周器具的炎症状况的通用术语，所述炎症状况由多菌诱导引起，并与各种全身性疾病，例如心血管疾病、类风湿性关节炎、慢性阻塞性肺病和阿尔茨海默病具有强的关系。

根据德国牙科、口腔和颅颌面科学学会(German Society Of Dental,Oral AndCraniomandibular Sciences)的建议，目前建立的牙周炎的疗法通常通过手工龈上和龈下清创(除去细菌斑)以及使用抗菌物质(每日通过漱口水消毒)来进行，其分解整个口腔生物膜并提供被潜在病原体再定殖的机会。此外，辅助的全身性广谱抗生素疗法应用于晚期疾病形式中。后者还导致生物膜的非选择性破坏，并且必须以高剂量和长时间施用，以在特定的作用部位即牙龈袋处达到足够的治疗水平。牙周炎的标准辅助疗法包括，例如，全身性施用多西环素(口服)1×200mg/每日，持续1天，2x 100mg/每日，持续18天(Wissenschaftliche Stellungnahme:Adjuvante Antibiotika in derParodontitistherapie,Deutsche Gesellschaft für Zahn-Mund-und Kieferheilkunde,DZZ 2003)。结果，观察到口腔病原体的抗药性发展。此外，患者肠道中的微生物组被破坏，这会导致代谢支持丧失、免疫调节失调，并使得能够被潜在病原体重新定殖。集中和靶向治疗以及剩余生物膜的保存将代表牙周炎和与其相关的病症的治疗的显著改善。

在牙周炎患者中，牙周致病菌的存在有所不同。尽管如此，已经发现龈下菌斑中某些细菌物种的出现与牙周疾病的病因密切相关(Socransky等人，Journal of ClinicalPeriodontology,1998,25,134–144)。

因此，迫切需要开发新的治疗牙周炎和相关病症的方法，其能够选择性地靶向诱导牙周疾病的病原体，而对同源的人靶蛋白基本上没有活性，并且优选地基本上保留了其余的天然存在的生物膜。此类治疗将为患者和医疗系统带来显著改善。

本发明要解决的问题

鉴于以上，本发明的目的是鉴定和提供用于治疗牙周和相关疾病的化合物和/或药物组合物。所述化合物和/或药物组合物应优选能够选择性地靶向诱导牙周疾病的病原体。更优选地，其余的天然存在的生物膜应当基本上被保存；同源的人靶蛋白不应被实质性抑制。甚至更优选地，化合物和/或药物组合物应表现出针对靶病原体的高体内活性。