[发明专利]三取代苯并三唑衍生物的使用方法

说明书

本发明提供了一种在受试者中用具有式(I)的三取代苯并三唑衍生物或其药学上可接受的盐治疗癌症的方法，其中变量R₁、R₂和R₃如本文所定义。

发明背景

交叉引用

本申请要求于2018年2月20日提交的国际专利申请号PCT/US2018/018679的优先权，将其全部引入本文作为参考。

技术领域

本发明涉及式(I)的三取代苯并三唑衍生物的使用方法，特别是使用这些化合物治疗癌症的方法。

背景技术

淋巴瘤、白血病、骨髓瘤和骨髓增生异常综合症是血液或血液系统癌症的四个主要类别，它们进一步分为各种亚型。在美国，据估计，每三分钟就有一个人被诊断出患有血液系统癌症，同时每九分钟就有一个人死于该病。

值得注意的是，急性单核细胞性白血病是急性髓细胞性白血病(AML)的独特亚型，其特有的临床特征是患者的骨髓中具有20％的母细胞，在所述母细胞中80％是单核细胞系。据报道，与AML的其他亚型相比，急性单核细胞性白血病具有不良预后，并且已表明该疾病可能在化疗暴露(尤其是表鬼臼毒素和蒽环类药物)后发展。

急性淋巴细胞性白血病(ALL)是另一种白血病亚型，是一种侵袭性血液系统恶性肿瘤，其中淋巴母细胞的异常增殖抑制了正常的造血功能，导致进行性骨髓衰竭和死亡。这种特殊的亚型具有双峰年龄分布，在童年时期开始出现高峰，在老年人中出现第二高峰。尽管现代化疗方案改善了儿童ALL的预后，但成年人的预后仍然非常糟糕，这归因于不良的肿瘤生物学增加和治疗耐受性降低。因此，尽管初始缓解率很高，但大多数成年人注定会复发。已有申明，大多数患有复发性ALL的成年人“无法使用现有疗法获救”。这可能是由于一线治疗期间几乎使用了所有主动疗法的事实。显然，存在对ALL的其他主动疗法的需求。

弥漫性大B细胞淋巴瘤(DLBCL)的开创性遗传评估表明，MYC和BCL2/BCL6的双重重排发生在约5％至7％的DLBCL患者中。最近将这种类型的DLBCL重新分类为“具有MYC和BCL2和/或BCL6重排的高级别B细胞淋巴瘤”，现在通常被称为“双重打击DLBCL”或“双重打击淋巴瘤”。有时，MYC、BCL2和BCL6这3个基因在一个表型中同时重排，被称为“三重打击DLBCL”或“三重淋巴瘤”。双重打击和三重打击淋巴瘤均具有高度增生性和耐药性。所述两种表型还与标准疗法的极不良预后有关，所述标准疗法例如利妥昔单抗加环磷酰胺、多柔比星、长春新碱和泼尼松(R-CHOP)，所有这些均是欠佳的。很少有双重打击淋巴瘤患者可以通过这种方法治愈。回顾性研究表明，进一步强化治疗诸如依托泊苷、强的松、长春新碱、环磷酰胺和多柔比星加利妥昔单抗(EPOCH-R)可能好过标准疗法。对于无法进行移植的患者，或在干细胞移植后复发的患者，中位生存期约为6个月。

对于占所有肺癌约85％的非小细胞肺癌(NSCLC)，手术是治疗的主要手段。但是，只有四分之一的患者成功切除，其中复发率为50％。晚期疾病的治疗方法包括在手术后进行辅助化疗和/或辅助放射疗法，而化疗作为单一疗法(一线疗法)似乎是一种效果相对较差的疗法。比较了四种常用的联合化疗方案，没有一个是更胜一筹的。应答率从15％到22％不等，其中一年生存率为31％至36％。因此，即使术前化疗似乎并未导致预期寿命的延长，但辅助化疗(如果与放疗结合使用)的确显示了预期寿命的显著增加。

尽管数十年来晚期卵巢癌患者的中位总生存期有所改善，但所述病程是缓解和复发的其中之一，而复发需要间歇性重新治疗。浆膜腔(腹膜、胸膜和心包膜腔)积液中癌细胞的存在是晚期卵巢癌的临床表现，并且与不良的生存率有关。与大多数实体瘤不同，尤其是在原发部位，卵巢积液中的卵巢癌细胞不适合手术切除，同时其根除卵巢癌细胞失败是治疗失败的主要原因之一。