[发明专利]单离抗硫酸吲哚酚的单株抗体及/或其抗原结合片段的组成物及其使用

说明书

本发明有关于一种专一性辨识蛋白结合型尿毒素─硫酸吲哚酚(IS)的单离单株抗体及/或其抗原结合片段，编码上述单离单株抗体及/或其抗原结合片段的单离聚核苷酸区段，利用上述单离抗IS的单株抗体及/或其抗原结合片段的免疫分析法、元件组成物及其用于诊断及治疗IS相关疾病的药学组成物。

技术领域

本发明揭露一种针对尿毒素─硫酸吲哚酚(IS)的抗原结合片段，特别是有关于专一性辨识IS的单离单株抗体及/或其抗原结合片段及其用于诊断及治疗IS相关疾病。

背景技术

尿毒症(uremia)是由多种尿毒素在体内病理累积而引起的疾病，而这种虚弱的状况会导致永久丧失肾功能，逐渐进入慢性肾病(chronic kidney disease，CKD)的阶段，最后变成危及生命的末期肾脏病(end-stage renal disease，ESRD)。尿毒症患者可能有各种以下临床症候及症状，涉及神经、消化、循环、骨骼系统(1)。虽然尿毒症及其产生的并发症通常是利用透析治疗控制，包括血液透析及腹膜透析，然而在患者进展到肾衰竭的状况时，可能会产生严重的电解质不平衡，代谢废物已累积达危险的程度，需要进行肾移植才能存活。话虽如此，这种治疗选择受限于捐赠者肾脏短缺、手术相关的死亡风险、以及患者于术后终生必须抑制免疫功能以避免发生器官排斥。

目前已鉴定出数百种潜在的尿毒素。尿毒素根据透析时的物化性质或其行为可分成三大类：(a)小分子、水溶性且非蛋白质结合的化合物(分子量300D，例如尿素)；(b)「中大型分子」化合物，以胜肽为主，其分子量为300D至12,000D，以及(c)小分子且与蛋白质结合的化合物(2)。尿毒素与例如白蛋白的血清蛋白结合，会限制透析清除这些蛋白质结合的化合物。因此，接受透析的病患，其体内这些毒素的平均浓度可能逐渐累积到正常浓度的10倍至20倍。

硫酸吲哚酚(indoxyl sulfate，IS)及对硫甲酚(p-Cresyl Sulfate，PCS)是二个典型的白蛋白结合的毒素，且此二者皆由肠胃道的微生物菌相酦酵食物中的色氨酸及酪氨酸所产生的。有些团队证实，CKD病患血清中IS及PCS的浓度与总死亡率及心血管疾病(cardiovascular disease，CVD)具有病理相关性。因此，IS及PCS不仅是预测肾功能及疾病进展的生物标记，也是治疗操作上的标的(3,4)。

在正常情况下，尿毒素可通过尿液排出体外。尿毒素依其生理特性及其对透析的反应性，可分为三类：(1)小分子、水溶性且非蛋白质结合的化合物，例如尿素及肌酸酐；(2)「中型分子」化合物，例如胜肽及β2-微球蛋白；(3)小分子且与蛋白质结合的化合物。例如对甲酚、马尿酸及硫酸吲哚酚(indoxyl sulfate，IS)。与例如白蛋白的血清蛋白结合会限制透析清除这些蛋白结合化合物在这些尿毒症毒素中，据报导，IS与其前驱物(如吲哚)及其衍生物已被报导与CKD患者的预估肾小球滤过率(estimated glomerular filtrationrates，eGFRs)呈显著高度负相关，并发现IS有助于诊断CKD及预测预后评估。

AST-120〔克里美净(Kremezin)；吴羽株式会社(Kureha Corporation)，东京，日本〕，是口服球形碳质吸附剂，可吸附各种小分子尿毒素。AST-120可吸附肠道中IS的前驱物─吲哚，借此抑制IS生合成，进而间接减少血清及尿液中的IS浓度(5)。虽然已有多项前瞻性随机临床研究证明AST-120具有延缓CKD进展的效果，但结论是中度至重度CKD患者的标准治疗中加入AST-120的益处，并未获得这些试验数据的支持(6,7)。