[发明专利]制备西他列汀的有效方法

说明书

本发明的目的是一种制备活性药物成分西他列汀及2,4,5‑三氟苯基乙酸(TFAA)及其盐的有效方法，所述2,4,5‑三氟苯基乙酸及其盐是合成西他列汀(I)的关键中间体。

技术领域

本发明涉及一种制备名为西他列汀的活性药物成分的新方法，并且涉及一种制备名为2,4,5-三氟苯基乙酸的关键中间体的有效方法。

背景技术

式(I)的活性药物成分西他列汀：

是一种也称为MK-0431的物质，化学名称为7-[(3R)-3-氨基-1-氧代-4-(2,4,5-三氟苯基)丁基]-5,6,7,8-四氢-3-(三氟甲基)-1,2,4-三唑并[4,3-a]吡嗪和CAS RN486460-32-6。

这种活性药物成分是二肽基肽酶-4(DPP-4)抑制剂的口服降糖药(抗糖尿病药)。这种酶抑制药单独使用或与其他口服降糖药(例如二甲双胍或噻唑烷二酮)组合使用，用于治疗2型糖尿病。这种药的好处是控制血糖值的副作用较少(例如，低血糖症较少、体重增加较少)。

二肽基肽酶-4酶的抑制剂是可用于治疗糖尿病，特别是2型糖尿病的药物(参见例如WO97/40832；WO98/19998；US5939560；Bioorg.Med.Chem.Lett.,6,1163-1166(1996)；Bioorg.Med.Chem.Lett.,6,2745-2748(1996))。

西他列汀是一种成功的活性药物成分，具有很高的经济营业额。

西他列汀可以磷酸一水合物的形式购得，其具有CAS RN654671-77-9，并且作为药品以商品名出售。

考虑到西他列汀的商业利益，已经开发了多种制备所述化合物的方法，其中多种方法被提出以使所述化合物的生产成本最小化。

特别地，根据本申请人的了解，目前已经描述了针对西他列汀及其中间体的约60种不同的合成途径，其中的一部分在针对它们的约300个专利家族中进行了描述。

在所述用于制备西他列汀的大量合成方法中，每种方法包括多个步骤和多种不同的中间体，本申请人关注于涉及名为2,4,5-三氟苯基乙酸(缩写为TFPAA)的中间化合物的方法，所述中间化合物具有以下化学式(II)：

并具有化学名称2,4,5-三氟苯基乙酸。

在文献中已经描述了多种制备TFPAA的方法。

在以下页面中，简要描述了其中最受关注的。

特别地，US2004/0068141A1描述了根据方案1中所述的方法以芳族卤化物为起始物制备氟苯基乙酸的方法，其中X代表氯、溴或碘：

方案1。

然而，第一步需要使用大量的铜盐，有相关的有毒重金属的提取和处理问题，并且所使用的芳族卤化物通常具有高成本。

美国申请号US2004/077901描述了根据方案2中所述的方法以1,2,4,5-卤代苯为起始物制备TFPAA的方法：

X＝Cl、Br、I

方案2。

1,2,4,5-卤代苯与烯丙基溴反应，然后被氧化得到TFPAA。

然而，所述合成路线需要使用昂贵的起始原料，以及相对苛刻的反应条件，这使得所述方法不适用于工业生产。

中国专利CN1749232描述了根据以下方案3以1,2,4-三氟苯为起始物制备TFPAA的三步法：