[发明专利]用于制备曲唑酮的连续方法

说明书

本发明涉及用于制备曲唑酮的改进方法。特别地，本发明涉及用于制备曲唑酮的连续方法。更特别地，本发明涉及用于制备曲唑酮的新方法，所述方法包括由在流动反应器中进行的连续方法构成的至少一个步骤。

发明领域

本发明涉及用于在流动反应器中以连续模式制备曲唑酮的改进方法。

本领域的状态

曲唑酮或2-[3-[4-(3-氯苯基)-1-哌嗪基丙基]-1,2,4-三唑并[4,3-a]吡啶-3(2H)-酮为通过5-HT受体并抑制5-HT转运蛋白起作用的多功能和多模态(multimodal)抗抑郁药。

将曲唑酮分类为‘多模态’抗抑郁药(Sulcova A.,Psychiatrie,2015,19(1),49-52)，其产生的药理特性不同于选择性5-羟色胺再摄取抑制剂(SSRI)和5-羟色胺和去甲肾上腺素再摄取抑制剂(SNRI)。

自1970年代问世以来，曲唑酮已证明其抗抑郁药具有与其他属于不同类别的众所周知的抗抑郁药同等的功效，例如三环抗抑郁剂(Bryant S.G.等人Journal of ClinicalPsychiatry,1990,51,27-29),包括氟西汀的SSRI(Beasley C.M.等人Journal ofClinical Psychiatry,1991,52,294-299)、帕罗西汀(Kasper S.等人Current MedicalResearch and Opinion,2005,21(8),1139-1146)、舍曲林(Munizza C.等人CurrentMedical Research and Opinion,2006,22(6),1703-1713)和，SNRI，例如文拉法辛(Cunningham L.A.等人Journal of Clinical Psychopharmacology,1994,14(2),99-106)。

总体而言，认为曲唑酮是有效的且具有良好的耐受性，其中最常见的不良反应(AE)为嗜睡/镇静、头痛、头晕和口干(Fagiolini A.等人2012,26,1033-1049)。

曲唑酮目前以游离碱形式和作为酸加成的药学可接受的盐生产，两者均如上所述。优选的形式为通过用盐酸处理游离碱得到的盐酸盐。

合成曲唑酮的几种方法为本领域公知的。

作为本申请人的US3381009公开了用于合成曲唑酮碱(IV)的不同合成路径，其中N-(3-氯苯基)-N’-(3-氯丙基)-哌嗪(II)与s-三唑并-[4,3-a]-吡啶-3-酮(III)的反应如下方案的第一步中所示。

易于通过用盐酸处理将曲唑酮碱(IV)转化成盐酸曲唑酮(V)，例如，如同一申请人的EP1108722中所述。

CN105777745公开了在有机溶剂中并且通过添加碱由N-(3-氯苯基)-N’-(3-氯丙基)-哌嗪和吡啶三唑酮制备高纯度的曲唑酮和盐酸曲唑酮。认为该反应在回流温度下进行。

专利HU201324B描述上述由N-(3-氯苯基)-N’-(3-氯丙基)-哌嗪(II)和s-三唑并-[4,3-a]-吡啶-3-酮(III)合成曲唑酮，其在双极非质子溶剂例如二甲基乙酰胺或二甲基甲酰胺中，通过添加碱金属碳酸盐替代催化量的氢氧化钠和碱金属碘化物中以催化量进行。认为该合成在几小时内进行并且得到良好质量的高收率曲唑酮碱。

就其本身而言，易于通过使间-氯苯基-哌嗪(I)与1-溴-3-氯丙烷反应合成N-(3-氯苯基)-N’-(3-氯丙基)-哌嗪(II)(参见如下方案)，例如，如EP0027002或US5900485中所述。

本领域中所述的合成方法通常牵涉长反应时间(小时)操作大量毒性试剂。

发明概述