[发明专利]用于制备曲唑酮的连续方法

权利要求书

1.用于制备曲唑酮碱(IV)的连续方法，从N-(3-氯苯基)-N’-(3-氯丙基)-哌嗪(II)和s-三唑并-[4,3-a]-吡啶-3-酮(III)开始，根据反应方案2进行：

该方法包含在流动反应器中连续地混合s-三唑并-[4,3-a]-吡啶-3-酮(III)的碱性水溶液和N-(3-氯苯基)-N’-(3-氯丙基)-哌嗪(II)的有机溶液，并且连续地回收曲唑酮碱(IV)。

2.权利要求1的连续方法，包含下列步骤：

(i)连续地给流动反应器的第一通道进料s-三唑并-[4,3-a]-吡啶-3-酮(III)和至少一种碱性化合物的水溶液；

(ii)连续地给所述流动反应器的第二通道进料N-(3-氯苯基)-N’-(3-氯丙基)-哌嗪(II)在至少一种有机溶剂中的有机溶液；

(iii)连续地使所述s-三唑并-[4,3-a]-吡啶-3-酮(III)与所述N-(3-氯苯基)-N’-(3-氯丙基)-哌嗪(II)反应，该反应通过在所述流动反应器中连续地混合所述碱性水溶液和所述有机溶液、在至少90℃的温度下进行；和

(iv)连续地从所述流动反应器中采集所述反应混合物，并且分离得到的产物曲唑酮碱(IV)。

3.权利要求1-2任一项的方法，其中以根据HPLC的转化收率为至少70％得到曲唑酮碱(IV)。

4.权利要求1的方法，其中根据HPLC，曲唑酮碱(IV)具有至少90％的纯度。

5.权利要求2的方法，其中根据步骤iii)的连续反应温度为130℃-160℃。

6.权利要求2的方法，其中根据步骤i)的碱性化合物为无机碱，其选自氢氧化钠、氢氧化钾、氢化钠、氨基钠、碳酸钠、碳酸钾、碳酸氢钠、碳酸氢钾、磷酸钠、磷酸钾、氢氧化铵、氧化镁及其混合物。

7.权利要求6的方法，其中所述无机碱选自氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钠及其混合物。

8.权利要求2的方法，其中根据步骤i)的碱性化合物为有机碱，其选自脂族和芳族胺及其混合物。

9.权利要求8的方法，其中所述胺选自：三甲胺、三乙胺、N,N-二异丙基乙胺、三乙醇胺、N,N-二甲基乙醇胺、N-甲基乙醇胺及其混合物。

10.权利要求2的方法，其中根据步骤ii)的有机溶剂为极性非质子溶剂，其选自：二甲基甲酰胺、二甲亚砜、丙酮、四氢呋喃、乙腈、二恶烷；或为非极性溶剂，其选自：甲苯、乙醚；或为极性质子溶剂，其选自：甲醇、乙醇、丙醇、异丙醇、丁醇、异丁醇、苄醇。

11.权利要求2的方法，还包含步骤v)，其中根据反应方案3，将曲唑酮碱(IV)转化成盐酸曲唑酮(V)并且分离：

12.权利要求1的连续方法，还包含根据反应方案4的间-氯苯基-哌嗪(I)和1-溴-3-氯丙烷得到N-(3-氯苯基)-N’-(3-氯丙基)-哌嗪(II)的在先反应：

13.权利要求12的方法，其中间-氯苯基-哌嗪(I)和1-溴-3-氯丙烷以连续模式反应。

14.权利要求12的方法，其中间-氯苯基-哌嗪(I)和1-溴-3-氯丙烷以分批模式反应。