[发明专利]用于治疗癌症或炎性疾病的杂二环羧酸

说明书

本发明提供了如本文所定义的式I表示的EP4受体拮抗剂化合物(或其药学上可接受的盐)的用途，向有需要的受试者单独施用这种EP4拮抗剂，或施用这种EP4拮抗剂结合抗体疗法、放射疗法、抗代谢化学疗法来治疗癌症或炎性疾病。

相关申请的交叉引用

本申请要求于2018年2月5日提交的PCT申请号PCT/CN2018/075198的优先权，其内容全部并入本文。

背景技术

前列腺素是引发疼痛，发烧和其他与炎症相关的症状的介质。特别是前列腺素E2(PGE2)是在炎症条件下检测到的主要类花生酸。此外，它还参与各种生理和/或病理症状，例如痛觉过敏，子宫收缩，消化蠕动，觉醒，胃酸分泌的抑制，血压，血小板功能，骨代谢，血管生成等等。PGE₂受体四个亚型(EP₁，EP₂，EP₃和EP₄)表现出不同的药理学特性，已分别克隆出。EP₄亚型，是一种G蛋白偶联受体，刺激cAMP的产生，在多种组织中分布，表明其在PGE₂介导的生物学活动中起重要作用。专利申请出版物WO 96/06822，WO 96/11902，EP 752421-A1，WO03/16254，WO05/021508和WO07/121578公开了可治疗前列腺素引起的疾病的化合物。三篇综述文章描述了前列腺素受体以及最常用的选择性激动剂和拮抗剂的特征和治疗实用性：《花生酸类：从生物技术到治疗应用》，Folco，Samuelsson，Maclouf和Velo编辑，Plenum出版社，纽约，1996年，第14章，137-154页；《脂质介质和细胞信号杂志》，1996年，14卷，83-87页；《前列腺素和其他脂质介质》，2002年，69卷，557-573页。

PGE2有利于促进炎性免疫应答；无论怎样，PGE2已被认为是许多实体瘤产生的免疫抑制环境中的重要组成部分(Whiteside，Expert Opinion in Biological Therapy，2010，10，1019-1035)，肿瘤微环境中的持续水平促进多种免疫抑制细胞(包括肿瘤相关巨噬细胞(TAM)，Treg细胞和骨髓衍生抑制细胞(MDSCs)的积累和增强活性，从而促进肿瘤免疫逃逸。越来越多的证据表明，通过EP4升高的cAMP水平是导致免疫细胞免疫抑制的主要信号(Yokoyama U等，Pharmacol.Rev.，2013,65:1010-1052)。研究还表明，前列腺素E受体4(EP4)的拮抗剂能阻断前列腺素E2(PGE2)通过PGE2与前列腺素E受体4亚型的相互作用而进行的信号传导，从而有效诱导炎症(Chen等，British J Pharmacol，2010，160，292-310)。在APCmin突变的背景下，与野生型动物相比，小鼠中EP4的敲除显示延迟的肿瘤发生，表明宿主免疫细胞中PGE2-EP4信号传导的促肿瘤活性(Mutoh M等，Cancer Res.,2002，62：28-32)。一致地，已经显示选择性EP4受体拮抗剂在各种临床前肿瘤模型中减缓肿瘤进展和肿瘤转移而不影响体外癌细胞增殖(Yang等人，cancer Res.,2006，66:9665-9672；Mao Y等人，Clin.Canser Res.,2014，20:4096-4106)。

基于这样的研究，PGE₂受体的EP₄亚型的拮抗剂因此能有效治疗由EP₄受体介导的疾病或病症，如癌症和炎性疾病或病症(例如急性和慢性疼痛，骨关节炎，类风湿性关节炎)。

发明内容