[发明专利]用于预防和治疗眼病的中性内肽酶(NEP)及人类可溶性内肽酶(HSEP)的抑制剂

说明书

本发明涉及同时具有中性内肽酶(NEP)和/或人类可溶性内肽酶(hSEP)及内皮素转化酶(ECE)抑制活性的苯并氮杂苯并氧氮杂苯并硫氮杂‑N‑乙酸以及膦酰基取代的苯并氮杂酮衍生物的新用途。本发明的化合物可用于制备用于预防及治疗眼病的药物组合物。

发明领域

本说明书描述的是内皮素转化酶-1(ECE-1)及中性内肽酶(NEP)和/或人类可溶性内肽酶(hSEP)单独的双重抑制剂，以及其组合物，条件是所述的药物组合物可以任选包含如下一种或多种或不包含其中任一成分：碳酸酐酶抑制剂，例如布林唑胺，α₂-肾上腺素激动剂，例如溴莫尼定，β-阻断剂，例如噻吗洛尔，前列腺素类似物，例如比马前列素，rho激酶抑制剂，例如奈妥舒迪(netarsudil)，腺苷A₁受体激动剂，例如trabodenoson，ET_A内皮素受体拮抗剂，例如西他生坦，双重内皮素受体拮抗剂，例如波生坦，一氧化氮供体，例如丁二醇，拟副交感神经药，例如毛果芸香碱、乙酰胆碱，儿茶酚胺类，例如肾上腺素，毒蕈碱型受体拮抗剂，例如阿托平，血管内皮生长因子抑制剂，例如雷珠单抗，皮质类固醇，例如地塞米松，抗生素，例如万古霉素，组织再生剂，例如聚羧甲基葡萄糖，维生素及维生素原，例如泛醇及棕榈酸视黄酯，化学治疗剂，例如丝裂霉素，非甾类抗炎药，例如酮咯酸，H₁受体拮抗剂，例如盐酸西替利嗪，单克隆抗体，例如阿达木单抗，蛋白酶，例如奥克纤溶酶，免疫抑制剂，例如环孢素，用于预防和/或治疗眼病。

发明科学背景

眼内压升高及眼部血流量减少是人类青光眼的主要危险因子。青光眼是最常见的视神经头神经病变，并且在形态学上于失去视网膜神经节细胞相关且在临床上与视野恶化相关。青光眼的治疗以降低眼内压并防止视神经病变的发生或进展为基础。目前尚无治疗方法可用于青光眼期间缓和眼部血流量变化，或限制在青光眼的过程中细胞凋亡方式的视网膜神经节细胞的死亡(B.C.Chauhan(2008)Can.J.Ophthalmol.43，356–360)。

内皮素是目前为止已知人体中最有效的血管活性肽。如同“血管活性肽”一词所意味，此肽通过血管收缩剂活性参与眼内血压的调控。内皮素一经释放会造成眼部血流量减少，接着引起视网膜及视神经头的病变。

内皮素除了其血管收缩剂活性外，还通过影响小梁外流来参与眼内压力的调控。小梁外流是流体流出眼睛的主要途径。内皮素增加小梁网的收缩性，因此减少眼睛的流体流出，使眼压提升，接着出现视网膜及视神经头的病变。

内皮素除了影响眼内血压及调控眼内流体压力外，还通过ET_B受体起作用影响视网膜神经节细胞的细胞凋亡，以及通过ET_A受体与ET_B受体起作用诱导人类视神经头星形胶质细胞的增殖(G.Prasanna，R.Krishnamoorthy，A.F.Clark，R.J.WordingerT.Yorio(2002)Invest.Ophthalmol.Vis.Sci.43，2704-2713)。

内皮素为一种由21种氨基酸组成的肽，此种肽由内皮细胞合成并释放。内皮素由断裂前体肽大内皮素(Big ET-1)中的Trp-Val键而产生。内皮素转化酶-1(ECE-1)为一种膜结合的金属蛋白酶，催化大内皮素-1(Big ET-1)的蛋白水解活化成为ET-1，并构成控制活性肽产生的调控点。

中性内肽酶(NEP)为一种含锌的金属肽酶，降解心钠肽(ANP)并构成控制活性肽浓度的调控点。在血清剥除性嗜铬细胞瘤细胞中，ANP通过使cGMP提升来抑制细胞凋亡。皮质中传播性抑制后，接着是ANP表达与细胞内cGMP浓度的长时间持续升高。利钠肽受体NPrA通过刺激活化cGMP依赖性蛋白激酶G路径的颗粒鸟苷酸环化酶(pGC)来调控细胞内cGMP浓度。

由于已报导ET-1受体的上调与ANP受体的下调发生于受到代谢或氧化损伤的细胞中，这促使我们探讨双重ECE/NEP抑制对于经历细胞凋亡的啮齿动物细胞的影响，该细胞凋亡类似于在患眼科疾病期间例如在患青光眼期间人类中所报导的细胞凋亡。