[发明专利]剪切应力敏感的脂质体

说明书

本发明涉及包含由1,3‑双十七酰胺基丙‑2‑基(2‑(三甲基铵基)乙基)磷酸酯组成的膜的脂质体囊泡，所述膜围成包含药物或造影剂的体积。所述囊泡在体温下和在生理或病理生理相关的剪切应力下是机械敏感的。

本发明涉及新的二酰胺基磷脂1,3-双十七酰胺基丙-2-基(2-(三甲基铵基)乙基)磷酸酯(4)，并且涉及其形成的单层膜、双层膜和机械响应性囊泡。所述机械响应性囊泡可用作在人体温度下实现药物靶向的药物递送载体。

说明

新兴的机械响应性药物递送领域寻求利用健康组织与患病组织的物理特性的差异作为药物靶向的触发物。剪切力是血管中的触发因素。根据Murray定律，在整个血管系统中，剪切力在1.5Pa以下保持平衡，以使体内血液输送所需的功最小。在狭窄部位，剪切力至少高十倍，这种力的变化可用于激活纳米颗粒聚集体或双凸状囊泡的药物释放。

与天然磷脂1,2-二棕榈酰基-sn-甘油-3-磷酸胆碱(DPPC；参见图1中的式1)相比，1,3-棕榈酰胺基-1,3-脱氧-sn-甘油-2-磷脂酰胆碱(Pad-PC-Pad；参见图1中的式2)的特征在于两个主要区别：i)脂肪酰基酯被能够形成分子间H键网络的酰胺部分替代，和ii)非天然的1,3-排列将尾部间隔开，形成相互交错的双层膜(图1)。这两种作用的组合导致囊泡几何形状的收缩，并且形成了双凸状或d型形状囊泡。当未接触时，囊泡是密封的，但是例如通过震动对其进行机械刺激时，释放其内容物。换言之，囊泡是机械响应性的。

含有人工磷脂1,3-棕榈酰胺基-1,3-脱氧-sn-甘油-2-磷脂酰胆碱的自组装囊泡是无毒的，并且通常不激活补体系统。因此，包含1,3-棕榈酰胺基-1,3-脱氧-sn-甘油-2-磷脂酰胆碱的囊泡可以是用于机械响应性囊泡药物递送的候选物。然而，1,3-棕榈酰胺基-1,3-脱氧-sn-甘油-2-磷脂酰胆碱的主相变温度(T_m)处于37℃，并且在将囊泡加热到该温度时由于液晶膜的泄漏而导致任何被囊泡包裹的内容物立即完全释放。因此，期望在保持机械敏感性的同时提高膜的T_m。

基于上述现有技术，本发明的目的是提供用于机械响应性药物递送的改进的囊泡。这些目的是通过本申请的权利要求来实现的。

术语和定义

在本申请的上下文中，术语“刻面形式(faceted form)”涉及双凸状(扁豆形)或具有非球形，通常是多面体型形状，并且特征可以为非球形的囊泡形状的囊泡。脂质体的双凸状形状导致具有与无序/缺损相关的不同曲率的表面区域。在高曲率和较无序的区域，即沿赤道处，其产生潜在的断裂点。双凸状形态被认为是球形囊泡和平坦表面之间能量最小化的亚稳态。诸如冷却速率的动力学因素和囊泡制备方法的选择影响刻面形式的形成。

在本申请的上下文中的术语“相互交错的”涉及其中每个脂质单层中的酰基链穿过脂质双层中线并穿透进入相对的单层的脂质双层，在该相对的单层中它们与相对的脂质单层的酰基链相互作用。完全相互交错描述其中双层中的每个酰基链跨越双层的整个宽度，即其中每个头基表面区域有四个酰基链的脂质双层。

发明详述

本发明的第一方面涉及脂质体囊泡，其包含膜和由所述膜限制的水溶液的体积，或基本上由膜和由所述膜限制的水溶液的体积组成。所述膜基本上由1,3-双十七酰胺基丙-2-基(2-(三甲基铵基)乙基)磷酸酯(4)组成。

在某些实施方案中，所述膜的特征在于双层结构。

脂质体囊泡具有刻面形式。

在某些实施方案中，所述双层结构包含相互交错的相，其中所述相互交错的相在41℃至46℃的温度范围内，特别是在42℃至46℃的范围内，更特别是在43℃至45℃的范围内，更特别是在43.7℃至44.7℃的范围内，或约在43.7℃下或约在44.7℃下形成。