[发明专利]用于增加疗效的可与细胞结合的免疫佐剂

说明书

本案提供了能够调节免疫反应的治疗套组。该治疗套组还可用于增强从细胞碎片释放的抗原的免疫原性。并提供了使用该治疗套组的方法。

相关申请的交叉引用

本申请案请求于2018年1月4日申请的美国临时申请案号62/613,574的权益。

技术领域

本案关于一种治疗套组及其使用方法。

背景技术

针对抗原目标的有效免疫增强取决于抗原及免疫刺激讯号的协调呈现。经由病原体识别受体的促效剂所活化的先天免疫讯号引发了特定细胞激素环境的分泌，这反过来形成针对该抗原目标的后天性免疫。这种机制经常被用于疫苗设计，因为疫苗抗原通常与免疫佐剂一起配制以增强免疫增强作用。一旦免疫系统被引发抵抗一外来抗原，后天性免疫细胞就能识别并消除类似的可疑细胞，同时保留相同抗原的记忆，从而可以更快、更有效地攻击感染复发[1]。

在对抗恶性细胞，亦即癌症，的战役中越来越了解到后天性免疫的作用，因为免疫细胞，例如细胞毒性T淋巴细胞，可以促进根除这些细胞目标。肿瘤细胞经常表达肿瘤相关抗原，这些抗原可作为疫苗开发的目标。最近的研究显示，通过以免疫佐剂配制肿瘤相关抗原，所得疫苗制剂可以增强肿瘤特异性免疫力，促进更好的癌症治疗效果[2]。这些癌症疫苗制剂需要肿瘤样品的基因组分析以鉴定特定的肽序列，然后可以合成这些序列以用于疫苗开发。

或者，也可通过萃取患者癌细胞样品或使用同种异体癌细胞来开发基于全细胞的肿瘤疫苗。在这些方法中，在施用前将肿瘤细胞衍生物与佐剂一起外源配制。该佐剂混合物便可以增加在所述肿瘤细胞衍生物中肿瘤相关抗原的免疫原性。于一范例中，死亡癌细胞于体外(ex vivo)以佐剂纳米粒子功能化以接种对抗皮下肿瘤[3]。该平台本身具有30％的效率，当与免疫检查点阻滞剂疗法结合使用时，可以增加至高达78％。于另一范例中，同种异体癌细胞于体外(ex vivo)以干扰素基因刺激因子(stimulator of interferon genes，STING)促效剂配制为一疫苗制剂[4]。该制剂称为STING-VAX，在动物模型中给药后能够引发抗肿瘤免疫。

内源性免疫刺激分子的诱导也被认为是成功治疗癌症的重要因素。已经证明了几种癌症治疗方法，包括几种类型的化学疗法、放射线以及溶瘤病毒，在癌细胞中诱导细胞压力并引发免疫原性细胞死亡(immunogenic cell death，ICD)。这种类型的细胞死亡与内源性释放的危险相关分子模式(danger associated molecular patterns，DAMPs)有关，这些模式由源自垂死细胞的肽、蛋白质或核酸的组合而组成[5]。这些内源性危险讯号与来自垂死细胞的抗原物质一起促进抗原特异性后天性免疫。越来越多的证据显示，这种共同展示抗原及免疫刺激分子的先天机制对于控制受过多种肿瘤影响的患者的疾病进程至关重要[6]。因此可以想到，借助于外源佐剂可以增强这种机制，该外源佐剂可以进一步放大癌症细胞死亡后对释放的肿瘤抗原的免疫反应。

发明内容

于本申请案中，我们开发了可与细胞结合的免疫佐剂，并证明其用于在治疗期间增强从细胞释放的抗原的免疫原性。如图1所示，通过将外源免疫佐剂与可与癌细胞结合的功能相关联-例如通过细胞的内化、膜结合，或表面配体结合–该佐剂可标记该细胞目标以增强免疫。无论治疗本身是否触发内源性危险讯号，诱导细胞碎片、囊泡，以及抗原释放的后续治疗将触发免疫反应。因此，本申请案涉及免疫佐剂的功能化及与功能化佐剂相关的治疗方式。本案请求保护的发明除了可应用于癌症，更可应用于任何致病细胞。具体而言，设计一种免疫佐剂，其可通过细胞内(细胞内化)或细胞外手段(膜结合或表面配体结合)与恶性细胞结合。然后将用功能化佐剂处理后的恶性细胞诱导、释放细胞碎片、囊泡，以及抗原。可以通过本领域已知的任何刺激来触发、诱导抗原释放。例如，刺激可以至少包含化学试剂、生物试剂、光，或机械刺激。