[发明专利]抗糖皮质激素诱导的肿瘤坏死因子受体(GITR)的小型化抗体、其聚合物及应用

说明书

本发明提供特异性结合糖皮质激素诱导的肿瘤坏死因子受体(GITR)的抗体、抗体片段及其聚合物，以及含有该抗体或抗体片段的缀合物和融合物。本发明还提供编码这些抗体、抗体片段、聚合物、缀合物和融合物的核酸；载体和表达该核酸的宿主细胞。此外，本发明还提供一种包含这些抗体及其抗体片段、聚合物、缀合物或融合物的组合物，及其在治疗和诊断中的用途。

相关申请的交叉引用

本申请要求于2018年3月26日递交的中国专利申请第201810255332.2号优先权，在此全文引用上述中国专利申请公开的内容以作为本申请的一部分。

技术领域

本发明涉及抗体领域。本发明尤其涉及特异性结合糖皮质激素诱导的肿瘤坏死因子受体(GITR)的抗体(包括小型化抗体)、抗体片段及其聚合物，以及含有该抗体或抗体片段的缀合物和融合物。本发明还涉及编码这些抗体、抗体片段、聚合物、缀合物和融合物的核酸；载体和表达该核酸的宿主细胞。此外，本发明也涉及包含这些抗体及其抗体片段、聚合物、免疫缀合物或融合物的产品，及在治疗和诊断中的应用。

背景技术

糖皮质激素诱导的肿瘤坏死因子受体(glucocorticoid induced tumornecrosis factor receptor，GITR，亦称作TNFRSF18、活化诱导型肿瘤坏死因子受体(TNFR)家族成员(AITR)、CD357及GITR-D)，是肿瘤坏死因子受体(tumor necrosis factorreceptor，TNFR)超家族的第18个成员。GITR由其同源配体，GITR配体(GITRL)活化，可结合NFkB二聚体，激活下游的NFkB信号通路。

GITR在应答静息T细胞中低水平表达；当T细胞活化后，其表达水平显著上调。GITR在调节性T细胞(Treg，如CD4⁺CD25⁺或CD8⁺CD25⁺细胞)中高水平组成型表达，并且当这些细胞被活化时，表达水平进一步上调(Nocentini和Riccardi(2005)E.J.Immunol.35:1016-1022)。GITR表达不限于T细胞，已报道，GITR在NK细胞、巨噬细胞、B细胞、树突状细胞、肥大细胞及单核细胞上也表达(Nocentini和Riccardi(2005)E.J.Immunol.35:1016-1022)。

GITR配体(GITRL)主要在抗原递呈细胞(APC，包括巨噬细胞、B细胞、树突状细胞及内皮细胞)上表达。APC上的GITRL与应答T细胞上GITR的结合触发GITR信号传导，共刺激应答T细胞并抑制Treg细胞的抑制活性。由此，GITR对效应T细胞和调节性T细胞具有若干作用，包括：共刺激和活化效应T细胞，使T细胞对抑制更具抗性、抑制调节性T细胞、降低效应T细胞对由调节性T细胞引起的抑制的敏感性等(Nocentini等(2007)Eur.J.Immunol.37:1165-1169)。

这些作用意味着GITR活化可以导致免疫应答的增强，增加对肿瘤和病毒感染等的抗性。因此，能够活化GITR的物质可以增强需要的免疫反应(例如，抗肿瘤、治疗病毒感染)，诱导或增强个体中的免疫应答，治疗免疫障碍和增生性障碍(例如肿瘤和癌症)等。

目前，现有技术中能够活化GITR的物质主要是标准结构的抗GITR抗体(参见CN103951753A、CN105829343A、CN106459203A、WO2016196792A1、WO2017068186A9等)。这样的抗体是GITR的激动剂(即，是激活型抗体)，可诱导或增强GITR信号传导，在治疗需要增强免疫应答的多种GITR相关疾病或病症中是有效的。由于这样的抗GITR抗体是激活型抗体，故相对于其与抗原的结合亲和力，其激活活性的高低是其发挥活性(例如。免疫增强活性)更为关键的指标。

但是，上述标准结构的抗GITR抗体具有标准结构抗体的一些固有缺陷：生产成本高、制备周期长、制备工序复杂、体积大(组织渗透性差)、稳定性差、不同批次之间差异较大等，大大限制了其应用范围。