[发明专利]DAPRODUSTAT的晶型及其制备方法和用途

说明书

一种脯氨酸羟化酶抑制剂daprodustat的晶型M，使用Cu‑Kɑ辐射，以2θ角度表示的X‑射线粉末衍射，在4.7±0.2°、6.5±0.2°、6.8±0.2°处有特征峰。晶型M的制备方法和用途。该晶型M具有良好的光照稳定性、高温稳定性和高湿稳定性，良好的溶解性，且纯度较高。

技术领域

本发明涉及药物晶体技术领域，具体涉及一种脯氨酸羟化酶抑制剂的晶型及其制备方法和用途。

背景技术

下述式(I)的N-[(1，3-二环己基六氢-2,4,6-三氧代-5-嘧啶基)羰基]甘氨酸，又名Daprodustat，是一种脯氨酸羟化酶抑制剂，由史密斯克莱恩比彻姆公司开发(GSK)，能够抑制脯氨酸羟化酶从而促进红细胞的产生，而红细胞可携带氧至机体需要的部位，从而达到缓解贫血的目的，这与人在高海拔地区时机体会发生的效应相似，临床中表现出良好的缓解贫血的效果和安全性，与注射用重组人促红细胞生成素的注射方式相比，病人服用更为方便。

专利文献WO2019052133中公开了Daprodustat化合物的两种晶型(晶型CS1和晶型CS9)，尽管相对于现有的固体药物，两种晶型能够明显提高化合物的纯度，然而因溶解性较差，造成其制作的片剂溶出性能并不好，而良好的溶出性能是具有良好生物利用度的前提，对于成药性至关重要。因此，有必要进行多晶型筛选，以便开发一种高纯度、高溶解度的Daprodustat化合物的新晶型，使其更加适用于工业化生产。

发明内容

因此，本发明要解决的技术问题是克服现有的脯氨酸羟化酶抑制剂-Daprodustat溶解性差，以及纯度低的问题。

为了实现上述目的，本发明人进行了悉心研究，发现两种脯氨酸羟化酶抑制剂的新晶型，分别命名为晶型M和晶型K，其中，晶型M溶解性相对于晶型K和现有的晶型CS1和晶型CS9均有明显提高，且纯度更高，稳定性优异，从而完成了本发明。

具体而言，本发明涉及下述技术方案。

本发明提供了一种脯氨酸羟化酶抑制剂的晶型M，使用Cu-Kɑ辐射，所述晶型M以2θ角度表示的X-射线粉末衍射，在4.7±0.2°、6.5±0.2°、6.8±0.2°处有特征峰。

进一步地，使用Cu-Kɑ辐射，所述晶型M以2θ角度表示的X-射线粉末衍射，还在20.7±0.2°处有特征峰。

进一步地，使用Cu-Kɑ辐射，所述晶型M以2θ角度表示的X-射线粉末衍射，还在7.5±0.2°、7.9±0.2°处有特征峰。

进一步地，所述晶型M的XRPD图谱数据为：

进一步地，所述晶型M的XRPD图谱数据为：

进一步地，所述晶型M的XRPD图谱数据为：

进一步地，所述晶型M具有基本上如图1所述的XRPD图谱。

进一步地，所述晶型M的DSC曲线在122.8±2℃处具有吸收峰。

进一步地，所述晶型M具有基本上如图2所述的DSC曲线。

进一步地，所述晶型M的TGA曲线中，100℃之前热失重小于3.2％。

进一步地，所述晶型M的TGA曲线基本上如图3所示。

本发明还提供了一种制备上述任一所述的脯氨酸羟化酶抑制剂的晶型M的方法，包括如下步骤：将脯氨酸羟化酶抑制剂的晶型CS1加入正丁醇或异丁醇中溶解，然后加入十二烷基苯磺酸钠的水溶液，浓缩，得到固体，将固体加入水中打浆，过滤，干燥，得晶型M。