[发明专利]一种用于治疗炎症性肠病的基于β-谷甾醇与5-ASA的口服多敏感胶束前药

说明书

本发明提供一种用于治疗炎症性肠病的基于β‑谷甾醇与5‑ASA的口服多敏感胶束前药，涉及药物合成技术领域，包括如下步骤：BSMA的合成：将β‑谷甾醇用二氯甲烷溶解，使用二氯甲烷将固体溶解形成乳化液，白色固体即为BSMA；ASAPPDMA的合成：用四氢呋喃溶解N‑boc‑p‑苯二胺，得到的白色固体即为Boc‑PPDMA；用二氯甲烷溶解Boc‑PPDMA，加入三氟乙酸，得到固体即为PPDMA；将PPDMA溶于盐酸中，向溶液中加入NaNO2形成中间产物，将得到固体命名为ASAPPDMA，甲基丙烯酸甲酯溶于10mL N,N‑二甲基甲酰胺于烧瓶中混合，得到固体为PMMA‑PEGMA聚合物；将PMMA‑PEGMA聚合物溶解于N,N‑二甲基甲酰胺中，将溶液泵入水中，形成空白胶束P(MMA‑BSMA‑ASAPPDMA)‑PEGMA聚合物，泵入水中，形成荧光胶束。本发明作用效果好，稳定性高。

技术领域

本发明属于药物合成技术领域，本发明涉及一种用于治疗炎症性肠病的基于β-谷甾醇与5-ASA的口服多敏感胶束前药。

背景技术

炎症性肠病(IBD)是一种全球性疾病，其发病率在西方国家呈稳步上升趋势，在世界范围内不断出现和发展。克罗恩病(CD)和溃疡性结肠炎(UC)是IBD的两种常见形式。IBD没有治愈方法，目前的治疗策略旨在达到并维持炎症发作的缓解。因此，患者只能接受旨在阻断或抑制各种免疫炎症水平的药物治疗。

水杨酸唑磺胺吡啶(SASP)和5-ASA治疗轻中度IBD有效，而类固醇治疗严重急性IBD更有效。SASP是由磺胺嘧啶(SP)和5-ASA之间的偶氮键形成的化合物，口服SASP后，大部分SASP被富含于结肠的azo还原酶裂解为SP和5-ASA。SP虽然具有一定的抗炎作用，但也是SASP不良反应的主要成分。5-ASA是SASP发挥治疗作用的主要有效成分。但由于溶于盐酸，不经代谢和降解很难通过胃酸环境。因此，5-ASA很难在结肠内靶向和浓缩，因此其疗效降低。类固醇通过影响体内激素水平以不同的方式治疗IBD。虽然类固醇对严重急性结肠炎更有效，但长期使用会导致全身副作用。因此，类固醇经常与其他药物结合使用，或制成缓释材料，以减少全身副作用。甾醇是一种广泛存在于动植物细胞和组织中的甾醇。根据其原料来源，可分为三类：动物甾醇、植物甾醇和真菌甾醇。动物甾醇以胆固醇为代表，植物甾醇主要以β-谷甾醇、大豆甾醇和油菜甾醇为代表，麦角甾醇属于真菌甾醇。动物性食物摄入过多会导致血清胆固醇浓度过高、高血压和冠心病，从而导致机体调节功能紊乱。植物甾醇能促进胆固醇的异化，抑制胆固醇在肝脏的生物合成，抑制胆固醇在肠道的吸收，从而预防心血管疾病。植物甾醇最大的功能是甾体类功能的“智能管理”，它在体内表现出一定的激素活性，没有激素副作用。当人体激素水平高于正常水平时，植物甾醇就会“起作用”，说明它会阻碍胆固醇的吸收，降低人体激素水平。当人体激素水平低于正常水平时，植物甾醇会“转化”成激素，从而达到平衡。β-谷甾醇作为天然植物甾醇和中药有效成分，具有抗氧化、抗炎、降胆固醇、抗肿瘤等特性，广泛应用于动脉粥样硬化、糖尿病、癌症、炎症等疾病的治疗。但β-谷甾醇不溶于水、碱和酸，限制了其临床应用。

近年来，纳米药物载体工程的发展为IBD靶向药物研究提供了新的策略，IBD靶向药物已成为靶向药物的研究范式。以IBD为靶点的口服给药的设计挑战包括胃内酸性pH值(1.0-2.5)、唾液、胃、小肠和结肠中丰富的酶、可变的胃肠道转运时间、结肠中的细菌负荷以及炎症部位复杂的微环境。基于壳聚糖、PLGA和Eudragit三种聚合物的IBD实验模型的研究较多。壳聚糖是一种天然多糖，具有良好的黏附性。PLGA是一种生物可降解的聚合物，可以在体内水解为乳酸和乙醇酸，在柠檬酸循环中进一步代谢。Eudragit是由甲基丙烯酸二甲胺乙酯、甲基丙烯酸和甲基丙烯酸按不同比例聚合而成的一种阳离子或阴离子共聚物。Eudragit是一种pH敏感材料，类似于传统大批量制剂中使用的聚合物，广泛应用于经皮给药制剂的胃粘膜、肠粘膜、缓控释膜、保护隔离膜、缓释骨架材料和骨架粘合剂等。Eudragit作为一种pH敏感材料，广泛应用于制备胃粘膜、肠粘膜、保护隔离膜和缓释骨架。

因此，急需一种作用效果好，稳定性高的用于治疗炎症性肠病的基于β-谷甾醇与5-ASA的口服多敏感胶束前药。