[发明专利]一种PF06651600的制备方法

说明书

本发明提供了一种PF06651600的制备方法，具体而言，以纯对映异构体（3R，6S）‑1‑苄基‑6‑甲基哌啶‑3‑胺为起始原料，经过与4‑氯吡咯并[2,3‑D]嘧啶反应，氢化脱苄，与丙烯酰氯反应得到目标物PF06651600。本发明以对映异构体为原料，避免了后期昂贵的手性色谱分离，反应条件温和，可控性高，具有良好的工业化应用前景。

技术领域

本发明涉及医药领域，具体而言涉及一种制备PF06651600的方法。

背景技术

PF-06651600(1)是辉瑞公司研究开发的一个高选择性的口服生物利用 Janus激酶3(JAK3)抑制剂，代表一种潜在的免疫调节治疗。由于其良好的疗效、 安全性和ADME特性，这种JAk3特异性共价抑制剂已被用于斑秃、类风湿关节 炎、克罗恩病和溃疡性结肠炎的治疗。2018年9月5日，在一项二期研究的积 极结果的支持下，FDA授予PF-06651600治疗斑秃的“突破疗法”称号。专利 WO2015/083028中公开了该化合物的制备方法，具体如下。

专利路线步骤冗长，两次手性色谱柱分离，不仅收率低，成本高，且无 法放大；催化氢化中使用的干Pd/C催化剂，非常危险且经常无法反应完全，需 进行二轮氢化脱氯，显然不适于大规模生产。鉴于此，急需开发一种新的合成 PF06651600的方法，在合成早期使用经典拆分方法制备的对映异构体的原料， 从而避免手性色谱分离；优化工艺流程，淘汰所有色谱纯化，选用更高效的催化 剂，提高总收率。

发明内容

本申请提供了一种PF06651600的制备方法，包括：

(1)(3R，6S)-1-苄基-6-甲基哌啶-3-胺(化合物2)与4-氯吡咯并[2,3-D]嘧啶 (化合物3)的亲核取代反应，得到化合物4；

(2)化合物4经过催化氢化脱苄，得到化合物5；

(3)化合物5与丙烯酰氯的胺解反应，得到化合物PF06651600；

在一些实施例方案中，步骤(1)中反应溶剂为醇类，吡咯烷酮类，酰胺类等， 优选为正丁醇，1-甲基-2-吡咯烷酮，N,N-二甲基甲酰胺。缚酸剂为无机碱或有机 碱，无机碱选自碳酸钾，碳酸钠，碳酸铯，碳酸氢钾，碳酸氢钠等，优选碳酸钾； 无机碱选自三乙胺，二异丙基乙胺，吡啶，咪唑等，优选二异丙基乙胺。

在一个具体的实施例中，步骤(1)中的反应溶剂为1-甲基-2-吡咯烷酮， 缚酸剂为碳酸钾；在另一个具体的实施例中，步骤(1)中的反应溶剂为正丁醇， 缚酸剂为二异丙基乙胺。

步骤(2)中的催化剂为钯碳，氢氧化钯碳，优选为20％的湿氢氧化钯碳； N-((3R，6S)-1-苄基-6-甲基哌啶-3-基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-胺(化合物4) 和催化剂的质量比为1:0.1～0.3，优选为1:0.2；反应温度为40～60℃，优选为 45～55℃；氢气压力为10～60psi，优选为15psi。

步骤(2)中所用溶剂为甲醇，乙醇，四氢呋喃等中的一种或两种混合溶 剂，优选为甲醇。

在一个具体的实施例中，步骤(2)中的溶剂为甲醇，催化剂为20％的湿 氢氧化钯碳，化合物4和催化剂的质量比为1:0.2，反应温度为45～55℃，氢气 压力为15psi。

步骤(3)中所用溶剂为四氢呋喃和水的混合体系，化合物5与四氢呋喃 的质量体积比为1：5～50:,化合物5与水的质量体积比为1：5～50，优选为化合 物5、四氢呋喃和水的质量体积比(g:ml:ml)为1:20:10；化合物5与丙烯酰氯 的摩尔比为1：1.0～2.0:，优选为1：1.2；所用缚酸剂为碳酸钾，碳酸钠，碳酸 铯，碳酸氢钾，碳酸氢钠等，优选为碳酸氢钠；化合物5与碳酸氢钠的摩尔比为 1：1.0～10.0，优选为1：5.0；反应温度为0～30℃，优选为0～5℃。