[发明专利]一种协同化学光热疗法、靶向治疗肝癌的药物及制备方法

说明书

本发明公开了一种协同化学光热疗法、靶向治疗肝癌的药物及制备方法,属于生物医药技术领域。本发明利用连接结构修饰氧化石墨烯，然后通过酰胺反应修饰乳糖酸(LA)，并通过π‑π堆积成功装载姜黄素(CUR)，所得GO‑linker/LA‑CUR具有良好的808nm近红外光吸收性能，温度变化呈现浓度依赖性和激发强度依赖性；其可运用荧光成像技术示踪体内转运和分布；同时，其稳定性得到验证，体内外实验已经证明其具有低的生物毒性且具有高靶向作用，可用于协同光热提高疗效，具有非常好的市场应用前景。

技术领域

本发明涉及一种协同化学光热疗法、靶向治疗肝癌的药物及制备方法,属于生物医药技术领域。

背景技术

肝癌在全球癌症发病率中居第六位，而在肿瘤相关的死亡原因中居第四位，男性新发病例及死亡率均高于女性，其病情发展迅速，侵袭性较强，易转移，治疗难，预后较差，对患者的生命健康造成较大威胁，每年几乎约有一百万人因其丧命。目前针对肝恶性肿瘤的治疗手段以手术和药物治疗为主，然而临床确诊肝癌多为中晚期，可用于移植的供体稀缺，常规药物也一直面临一些严重的弊端，如高细胞毒性，低肿瘤特异性。目前临床获批的肝癌治疗靶向药虽然在治疗方面取得了优异的临床结果，但其较为严重的手足皮肤病副反应是其广泛应用的一个挑战。纳米载药复合体作为一种新兴的研究手段正在迅速发展，通过适当的载体与药物以一定方式结合在一起，制成尺寸为纳米级的药物，其粒径在1～1000nm范围内，具有肿瘤高通透性和滞留效应。然而，纳米载体因低载药率和高生物毒性等缺点限制其在临床应用的发展。且目前用于肝癌治疗的纳米材料在荷瘤动物模型中的治疗效果尚不理想。此外，尽管已存在不少关于肝癌靶向递送化疗药物的相关研究，但是用于肝癌治疗的系统尚未被充分发掘。靶向协同化学和光热疗法，可在体内外示踪，且具有药物刺激性响应释放功能的纳米载药复合体尚鲜有报道。

因此，如何构建一种低毒、具有较好靶向协同化学和光热疗效果，且可体内外示踪的药物是有迫切需求，同时也具有较大的挑战的。

发明内容

技术问题：

本发明就如何设计并制备出集上述功能集于一体的生物安全性的纳米复合体用于肝癌治疗，提出了一种新型整合治疗药物；所得药物具有较好载药效果的同时还能够实现低毒且优异的治疗效果。

技术方案：

本发明药物中利用氧化石墨烯构建载体，其具有大的比表面积的片层结构，表面修饰生物相容性的连接结构(比如：聚乙二醇(PEG))和靶向部分乳糖酸(LA)；其具有良好的808nm近红外光吸收性能，温度变化呈现浓度依赖性和激发强度依赖性；其可运用荧光成像技术示踪体内转运和分布。

氧化石墨烯属于sp²杂化碳纳米材料，具有大的比表面积，官能团丰富，易于进一步修饰。其颜色为棕黄色，可用作光热材料，在对人体组织有较强穿透能力的近红外光照射下，结合各种靶向技术主动或被动富集在患处产生热量，从而达到破坏肿瘤组织，治疗肿瘤的目的。研究显示肝细胞表面特异表达的去唾液酸糖蛋白受体(ASGPR)可以作为靶向受体介导药物递送，其可识别并结合具有暴露的半乳糖，N-乙酰半乳糖胺或葡萄糖残基的分子，且在肝癌细胞系表面呈现过表达。

本发明的第一个目的是提供一种协同化学光热疗法、靶向治疗肝癌的药物(GO-linker/LA-CUR)，所述药物是利用纳米载体材料作为载体，负载姜黄素(CUR)制得；所述纳米载体材料的制备方法包括如下步骤：

(1)将氧化石墨烯分散于水中，加入碱试剂调节pH至7.8-8.5，然后加入连接试剂和缩合剂进行反应，反应完全后，过滤取沉淀、洗涤，即得具有连接基修饰的氧化石墨烯(GO-linker)；连接试剂为聚乙二醇、末端氨基修饰的聚乙二醇(NH₂-PEG2000-NH₂)或聚多巴胺；