[发明专利]硫酸沙丁胺醇的制备方法

说明书

本发明提供了一种硫酸沙丁胺醇的制备方法，涉及化学合成技术领域。硫酸沙丁胺醇的制备方法，包括如下步骤：(a)水杨酸与叔丁胺基乙酰卤代试剂在氯化剂的作用下反应，生成中间体1；(b)中间体1在路易斯酸的作用下反应，生成中间体2；(c)中间体2在酸试剂的作用下反应，生成中间体3；(d)中间体3与还原剂在催化剂的作用下反应，生成沙丁胺醇；(e)沙丁胺醇与硫酸反应，生成硫酸沙丁胺醇。本发明原料简单易得，反应条件温和，反应操作简单，反应过程更易于操控，安全系数高；使用的原料、溶剂等对环境友好；得到的硫酸沙丁胺醇收率高、纯度高，提供了一条可以工业化生产质量更高的产品的工艺路线。

技术领域

本发明涉及化学合成技术领域，尤其是涉及一种硫酸沙丁胺醇的制备方法。

背景技术

硫酸沙丁胺醇，化学名1-(4-羟基-3-羟甲基苯基)-2-(叔丁氨基)乙醇硫酸盐。沙丁胺醇于1962年由英国葛兰素公司开发，1968年首次上市，1988年在我国注册。硫酸沙丁胺醇是一种β2-肾上腺受体激动剂，β2-肾上腺素受体主要分布于周围小气管，随着气管管径变小，分布密度越来越高，β2-肾上腺受体激动剂可使支气管平滑肌舒张，对支气管平滑肌中β2-肾上腺受体具有很强的选择性作用。硫酸沙丁胺醇以其良好的药效成为治疗哮喘和慢性阻塞性肺疾病的首选药物。

目前文献报道的沙丁胺醇的合成方法主要有以下几种：

1.美国专利US5283359，以2-羟基-5-乙酰基苯甲酸甲酯为起始原料，经羟基化、氨化、环化和开环四步反应制备。此合成路线复杂，第一步反应不易控制，第三步反应中使用的硼烷二甲硫醚硫醚为剧毒危险品，安全风险较大，不适宜工业生产。

2.美国专利US5399765，以2-苄醚-5-乙酰基苯甲酸甲酯为原料，经过羟基化、氨化、还原、手性剂拆分、水解和还原六步反应制备。此合成路线中同样使用了硼烷二甲硫醚，不宜操作，苯环上增加了苄基保护，增加了脱保护的步骤，步骤多，路线生产成本较高。

3.中国专利CN108863819，以邻羟基苯甲酸甲酯为原料，经过傅克酰基化、羟基化、氨化、两步还原、环化和开环七步反应制备。此合成路线步骤多，操作较繁琐，需连续两步还原反应，羟基化使用的氢溴酸反应过程不易控制，精制过程较复杂。

以上三条合成路线，在制备过程中路线较长，操作较繁琐，手性拆分困难且产率低，易引入剧毒危险品，不宜进行实验室操作，不易实现工业化。

有鉴于此，特提出本发明。

发明内容

本发明的主要目的在于提供一种硫酸沙丁胺醇的制备方法，以期至少部分地解决上述技术问题中的至少之一。

为了完成本发明，采用的技术方案为：

本发明提供了一种硫酸沙丁胺醇的制备方法，包括如下步骤：

(a)水杨酸与叔丁胺基乙酰卤代试剂在氯化剂的作用下反应，生成中间体1；

(b)中间体1在路易斯酸的作用下反应，生成中间体2；

(c)中间体2在酸试剂的作用下反应，生成中间体3；

(d)中间体3与还原剂在催化剂的作用下反应，生成沙丁胺醇；

(e)沙丁胺醇与硫酸反应，生成硫酸沙丁胺醇；反应式如下：