[发明专利]一种检测雷尼替丁中N-二甲基亚硝胺的方法

说明书

本发明公开一种检测雷丁替尼中N‑二甲基亚硝胺的方法，该方法是采用高效液相色谱法进行的，包括：取稀释至原浓度的42.5%的浓盐酸为稀释剂；取浓度为3.2×10‑4mg/mL的NDMA对照品的甲醇溶液和10倍体积的稀释剂和二氯甲烷混合后静置分层，取有机层作为对照品溶液；将NDMA供试品以100mg/mL的浓度溶于稀释剂和二氯甲烷的等体积混合液，之后静置分层，取有机层作为供试品溶液；将对照品溶液和供试品溶液注入高效液相色谱仪，采用流动相A和流动相B作为流动相进行梯度洗脱，并记录色谱图；其中，色谱柱为ODS‑3V C18，250mm*4.6mm，5μm；流动相A为水‑甲醇体积比为65:35，流动相B为水‑甲醇体积比为25:75。该方法和FDA公布的方法对比后检测数据更稳定。

技术领域

本发明属于制药领域，具体涉及一种检测雷丁替尼中N-二甲基亚硝胺的方法。

背景技术

N-二甲基亚硝胺简称NDMA，其英文名为N-Nitrosodimethylamine，被认为是疑似致癌化学物质。FDA于2019年9月13日发布了相关警告信，警示在盐酸雷尼替丁中检测出NDMA成分，随即FDA公布了检测盐酸雷尼替丁中NDMA的方法并公布了盐酸雷尼替丁中NDMA的限度为0.32ppm。

盐酸雷尼替丁中NDMA的来源主要有两种途径，一种是前期合成中带入，一种是自身降解。自身降解的NDMA是由于该化合物的结构决定其存储期间就会产生该杂质，基本无法控制。所以如果要控制盐酸雷尼替丁中NDMA的含量，主要就是要控制其合成过程中可能产生的NDMA，盐酸雷尼替丁是由雷尼替丁与HCl成盐制得，所以要控制盐酸雷尼替丁中NDMA的含量，首先就要控制雷尼替丁中NDAM的含量。

FDA公布的检测盐酸雷尼替丁中NDMA的检测方法需要使用LC-MSMS，该设备价格非常昂贵，一般药厂都不具备此设备，且在用该设备和FDA公布的检测方法在检测雷尼替丁中NDMA时检测数据不稳定，可能该方法更适用于检测盐酸雷尼替丁中NDMA，所以急需开发出一种简单稳定的检测雷尼替丁中NDMA的方法。

发明内容

针对上述现有技术的问题，本法提供一种直接使用HPLC检测雷尼替丁中NDMA的方法，该方法和FDA公布的方法对比后检测数据更稳定。

为实现上述目的，本发明采用的技术方案如下：

一种检测雷丁替尼中N-二甲基亚硝胺的方法，该方法是采用高效液相色谱法进行的，包括如下步骤：

（1）将浓盐酸稀释至原浓度的42.5%制得稀释剂；

（2）取浓度为3.2×10-4mg/mL的NDMA对照品的甲醇溶液和10倍体积的所述稀释剂和10倍体积的二氯甲烷充分混合后静置分层，收集有机层作为对照品溶液；

（3）将NDMA供试品以100mg/mL的浓度溶于稀释剂和二氯甲烷的等体积混合液，之后静置分层，收集有机层作为供试品溶液；

（4）将所述NDMA对照品溶液和所述NDMA供试品溶液注入高效液相色谱仪，采用流动相A和流动相B作为流动相进行梯度洗脱，并记录色谱图；

其中，色谱柱为ODS-3V C18，250mm*4.6mm，5μm；流动相A为水和甲醇混合液，其中水和甲醇的体积比为65:35，流动相B为水和甲醇混合液，其中水和甲醇的体积比为25:75。

进一步的，所述检测雷丁替尼中N-二甲基亚硝胺的方法还包括采用空白溶液进行对照，所述空白溶液的配制方法为：

将等体积的稀释剂和二氯甲烷充分混合后静置分层，收集有机层作为空白溶液。

进一步的，所述充分混合包括：高速振摇5min。

进一步的，所述高效液相色谱的检测参数为：

柱温：30℃；