[发明专利]一锅法制备盐酸辛可卡因的生产工艺

说明书

本发明属于医药技术领域，具体涉及一种一锅法制备盐酸辛可卡因的生产工艺。该方法包括如下步骤：以2‑丁氧基喹啉‑4‑羧酸为起始原料和溶剂混合，经过加热发生酰化反应得到2‑丁氧基喹啉‑4‑甲酰氯，和N,N‑二乙基乙二胺发生酰胺化反应完毕，溶液调酸碱洗涤后去除溶剂，加入异丙醇和盐酸析晶得到盐酸辛可卡因。本发明整个制备过程具有操作简便、可控性好，规模化试验结果良好的优点，更适合工业化生产。

技术领域

本发明属于医药技术领域，具体涉及一种一锅法制备盐酸辛可卡因的生产工艺。

背景技术

盐酸辛可卡因为围手术期系列药物中的局部麻醉剂，局麻效能较普鲁卡因大22-25倍，持续时间长；在组织中远较普鲁卡因稳定，因此麻醉作用持续时间较久，约为普鲁卡因的3倍。另外，盐酸辛可卡因化学结构虽有酰胺存在，但仍和酯族局麻药一样，血浆胆碱酯酶能予以水解，临床上且可用以鉴定该酯酶的效应。

专利US4839366用中间体2-羟基-4-羧基喹啉和五氯化磷发生酰化和氯化，蒸除易挥发物质加入正己烷结晶得到2-氯喹啉-4-甲酰氯。五氯化磷的分解物为三氯氧磷较难与产物分离，蒸馏需要的温度较高。五氯化磷的理化性质如下：五氯化磷为白色至浅黄色结晶块，有刺激性不愉快的气味，发烟，易潮解，约在100℃升华，不熔融；遇水水解，生成磷酸和氯化氢；遇醇类生成相应氯化物。因此，大生产中使用五氯化磷，需要格外小心，当反应温度较高为140-150℃，使用五氯化磷危险性大，操作不容易。

专利CN106496120A公开了一种盐酸辛可卡因的制备方法，以2-羟基-4-羧基喹啉为原料通过氯化，酰胺化两步反应得到N-(2-(二乙基)胺乙基)-2-氯-4-喹啉甲酰胺；最高收率87.3%左右并且质量情况未标明。酰胺化这一步使用N,N-二乙基乙二胺既当反应物又当缚酸剂，这样导致N,N-二乙基乙二胺的用量增加，由于N,N-二乙基乙二胺价格比较贵，势必导致盐酸辛可卡因的原料成本要大幅升高。另外，该方法中需要对中间体2-氯-N-[2-(二乙基氨基)乙基]-4-喹啉甲酰胺进行分离纯化干燥，增加了析晶、离心和干燥等生产步骤的操作时间，使生产周期延长，进一步升高了生产成本。

专利CN107586277A同样以2-羟基-4-羧基喹啉为原料通过氯化、酰胺化得到N-(2-(二乙基)胺乙基)-2-氯-4-喹啉甲酰胺，不经处理直接进行酰胺化反应，但是使用溶剂、反应条件、操作等等不同，同时最终的效果也不同，此专利中单一步骤收率仅有85%。

专利CN106496120A和专利CN107586277A在制备辛可卡因时都用到了危险性极高的金属钠，不适宜工业化生产；而且单一步骤收率分别为87.3%和65%较低。

发明内容

为了解决上述的技术问题，本发明提供了一种一锅法制备盐酸辛可卡因的生产工艺。该方法以2-丁氧基喹啉-4-羧酸为原料，以甲苯为溶剂和氯化亚砜经过加热发生酰化反应得到2-丁氧基喹啉-4-甲酰氯，和N,N-二乙基乙二胺发生酰胺化反应完毕，溶液调酸碱洗涤后去除溶剂，加入异丙醇和盐酸析晶得到盐酸辛可卡因。本发明以2-丁氧基喹啉-4-羧酸为起始原料，去除了危险性较高金属钠的使用，生产中安全性更高；整个一锅法制备过程具有操作简便、可控性好、收率高，规模化试验结果良好的优点，更适合工业化生产。

本发明是通过下述的技术方案来实现的：

一种一锅法制备盐酸辛可卡因的生产工艺，包括如下步骤:

2-丁氧基喹啉-4-羧酸和氯化亚砜在溶剂中发生酰化反应得到2-丁氧基喹啉-4-甲酰氯，再和N,N-二乙基乙二胺发生酰胺化反应完毕，溶液调酸碱洗涤后去除溶剂，加入异丙醇和盐酸析晶得到盐酸辛可卡因。

反应方程式如下：

上述的一锅法制备盐酸辛可卡因的生产工艺中，所述的生产工艺的反应溶剂为甲苯、二甲苯、二氯甲烷中的一种或几种，优选为甲苯。