[发明专利]具有c-MET激酶抑制活性化合物、制备方法、组合物及用途

说明书

本发明属于药物领域，尤其涉及具有c‑MET激酶抑制活性化合物、制备方法、组合物及用途，所述化合物是具有式I结构的化合物或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、同位素化合物，其中，R₁选自取代或不取代的苯基或芳杂环基，取代基包括F、Cl、Br、氨基羰基、取代或不取代的五元或六元芳杂环基；R₂代表取代或不取代的苯基或苯杂环基。本发明提供的化合物具有较好的c‑MET激酶抑制活性，可用于治疗癌症，并且具有特异性高、副作用低的优点。

技术领域

本发明属于药物领域，具体涉及具有c-MET激酶抑制活性化合物、制备方法、组合物及用途。

背景技术

肿瘤是威胁人类健康的重要疾病，目前治疗肿瘤的手段主要有手术治疗、放疗、化疗等，但这些传统的手段均存在一定的缺陷，具有针对性或靶向性的药物研究已成为当前研究的热点。

肝细胞生长因子受体(c-MET)是肿瘤信号通路中的关键蛋白，在胃癌、肺癌等多种癌中过度表达，其异常激活，在肿瘤生长、侵袭和转移等各个环节中发挥作用，c-MET过度激活是导致肿瘤形成和转移中许多通路的交叉点，因此以c-MET为靶标可实现对多条通路的同时干扰，肝细胞生长因子(HGF)/c-MET信号转导通路的异常对癌症的发生发展和耐药性的产生起到重要作用，因此，HGF/c-MET信号转导通路已成为抗肿瘤药物研究的热点和癌症治疗的重要靶点之一，其中c-MET激酶小分子抑制剂是调控HGF/c-MET信号转导通路的重要手段之一，开发一种特异性高、副作用低的c-MET抑制剂对肿瘤疾病的预防和治疗具有重要意义。

发明内容

本发明提供了一种具有c-MET激酶抑制活性化合物、制备方法、组合物及用途，该化合物特异性高、副作用低，对于肿瘤疾病的预防和治疗具有重要意义。

第一方面，本发明提供一种具有式Ⅰ结构的化合物、立体异构体或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂合物、同位素化合物：

其中，R₁选自取代或不取代的苯基或芳杂环基，取代基包括F、Cl、Br、氨基羰基、取代或不取代的五元或六元芳杂环基；

R₂代表取代或不取代的苯基或苯杂环基。

本发明提供的化合物以4,5,6,7-四氢-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶为母核，具有较好的c-MET激酶抑制活性，可用于治疗癌症，并且具有特异性高、副作用低的优点。

第二方面，提供了一种第一方面任一所述的化合物、立体异构体或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂合物、同位素化合物的制备方法，包括如下步骤：

中间体IV的合成：

化合物VI与化合物V在碱作用下于反应溶剂中加热进行反应，得中间体IV；

中间体III的合成：

中间体IV在酸作用下于反应溶剂中加热进行反应，得中间体III；

化合物I的合成：

中间体III与化合物II在催化剂作用和配体作用下于反应溶剂中加热进行反应，得化合物I。

本发明提供的制备方法，以化合物VI与化合物V为起始原料，在碱性作用下生成中间体IV，中间体IV在酸的作用下生成中间体III，中间体III与化合物II反应生成化合物I，生成的化合物I具有较好的c-MET激酶抑制活性，适用于预防和治疗肿瘤疾病药物，且该制备方法简单，操作方便，适用于工业化大规模生产。

第三方面，本发明提供了一种药物组合物，其包含治疗有效量的选自第一方面所述的化合物、立体异构体或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂合物、同位素化合物，并任选包含药学上可接受的载体。