[发明专利]S-3-环己烯甲酸及其中间体的制备方法、其中间体

说明书

本发明公开了一种S‑3‑环己烯甲酸及其中间体的制备方法、其中间体。本发明具体公开了一种如式I所示化合物的制备方法，其包括以下步骤：有机溶剂中，在过氧化物和碱的存在下，将如式II所示化合物进行如下所示的反应，即可；其中，R为苯基、苄基或异丙基。通过本发明的制备方法制得的S‑3‑环己烯甲酸具有较好的收率和ee值，ee值可高达99.6％，该制备方法的反应条件较温和，效率高，且制备过程中使用的辅基可回收再利用。

技术领域

本发明涉及一种S-3-环己烯甲酸及其中间体的制备方法、其中间体。

背景技术

S-3-环己烯甲酸是一个重要的手性源，在药物研发中有重要作用。比如活化凝血因子抑制剂DX9065a(文献：Bioorganic and Medicinal Chemistry 2009,1193)；丝氨酸/苏氨酸蛋白磷酸酶抑制剂Fostriecin(文献：Journal of Organic Chemistry 2008,5360)；烟碱受体部分激动剂TC-8817(文献：Org.Process Res.Dev.2013,413)等等。

消旋的3-环己烯甲酸极易获得，工业生产成本很低，以丙烯酸和丁二烯反应而得。手性3-环己烯甲酸的合成则要困难很多，文献资料上常见的方法有：1、化学拆分，即消旋的3-环己烯甲酸和手性苯乙胺或者其他手性碱成盐再通过结晶获得高纯度的单一手性盐，再通过游离来获取。然而，我们在验证文献资料过程中发现，通过该方法需要进行至少五次以上的重结晶才有可能得到手性纯度较好的产品，拆分得率很低，手性纯度还无法保证。2、手性合成，手性合成环己烯甲酸采取的策略都是以狄尔斯阿德2+4反应来进行的。然而，手性合成的方法一般都需要低温反应才能获得较好的光学纯度。例如，文献(J.Org.Chem.1995,60,7230-7237)中报道了通过狄尔斯阿德反应来合成手性3-环己烯甲酸的路线，其总收率约为75％，ee值为95％。其中，狄尔斯阿德环加成反应的原料需在-78℃和-50℃进行预处理，反应在低温下反应速度很慢，往往需要至少3天才能获得满意的得率，这造成工业化生产速度很低，而且反应所用的催化剂或者助剂价格不菲，生产成本因而昂贵。

发明内容

本发明所要解决的技术问题在于克服现有的制备方法制得的S-3-环己烯甲酸的收率和ee值较低，制备方法反应条件严苛、效率低且成本高的缺陷，而提供了一种S-3-环己烯甲酸及其中间体的制备方法、其中间体。通过本发明的制备方法制得的S-3-环己烯甲酸具有较好的收率和ee值，ee值可高达99.6％，该制备方法的反应条件较温和，效率高，且制备过程中使用的辅基可回收再利用。

本发明提供了一种如式I所示化合物的制备方法，其包括以下步骤：有机溶剂中，在过氧化物和碱的存在下，将如式II所示化合物进行如下所示的反应，即可；

其中，R为苯基、苄基或异丙基。

所述的如式I所示化合物的制备方法中，所述的有机溶剂可为本领域该类反应常规的有机溶剂，优选醚类溶剂，更优选四氢呋喃。

所述的如式I所示化合物的制备方法中，所述的过氧化物可为本领域该类反应常规的过氧化物，优选过氧化氢，更优选质量分数为30％-50％的过氧化氢水溶液(例如质量分数为30％的过氧化氢水溶液)。

所述的如式I所示化合物的制备方法中，所述的碱可为本领域该类反应常规的碱，优选无机碱，更优选碱金属氢氧化物，进一步优选氢氧化锂。

所述的如式I所示化合物的制备方法中，所述的如式II所示化合物在所述的有机溶剂中的摩尔浓度可为本领域该类反应常规的摩尔浓度，优选0.1-1mol/L，更优选0.1-0.4mol/L。

所述的如式I所示化合物的制备方法中，所述的碱在所述的有机溶剂中的摩尔浓度可为本领域该类反应常规的摩尔浓度，优选1-3mol/L(例如1.25mol/L)，更优选1-2mol/L。