[发明专利]3-(2-环戊基-2羟基-2-苯基乙氧基)奎宁环烷的纯化及盐酸戊乙奎醚制备方法

说明书

本发明提供3‑(2‑环戊基‑2羟基‑2‑苯基乙氧基)奎宁环烷的纯化及盐酸戊乙奎醚制备方法,包括步骤:(1)将3‑奎宁环醇与二甲基亚砜溶液混合,与氢化钠、1,1‑苯基戊基环氧乙烷溶液反应；(2)加纯化水和乙酸乙酯萃取,收集有机相；洗涤,由盐酸溶液反萃取,收集水层；(3)调节水层pH值5～7,乙酸乙酯洗涤,再次调节pH值9～12,由乙酸乙酯萃取,收集有机相；(4)过滤,减压浓缩得到3‑(2‑环戊基‑2羟基‑2‑苯基乙氧基)奎宁环烷油状物。本发明通过对3‑(2‑环戊基‑2羟基‑2‑苯基乙氧基)奎宁环烷的分离纯化,提高目标产物的收率及质量,并通过一步成盐结晶获得了高收率、高纯度的盐酸戊乙奎醚成品。

技术领域

本发明涉及医药化学技术领域，特别涉及一种3-(2-环戊基-2羟基-2-苯基乙氧基)奎宁环烷的纯化及盐酸戊乙奎醚制备方法。

背景技术

盐酸戊乙奎醚(penehyclidine hydrochlordie)是我国军事医学科学院研制的抗胆碱新药。化学名为3-(2-环戊基-2羟基-2-苯基乙氧基)奎宁环烷盐酸盐，是二苯羟基乙酸-3-奎宁环醇的生物电子等排体类似物。研究认为盐酸戊乙奎醚具有选择作用的抗胆碱药物。当前，盐酸伐地那非已成功用于临床救治有机磷农药中毒，抗毒效价高，抗毒作用持久，不良作用小。同时盐酸戊乙奎醚抗胆碱作用对胃肠道疾病，眼科疾病，呼吸道疾病，中枢神经系统疾病，麻醉，泌尿生殖疾病，肾绞痛及膀胱刺激症，抗感染休克，抗胆碱绞痛等具有新的医学临床应用价值。研究表明，盐酸戊乙奎醚的动物实验和临床观察显示对新的适应症有明显的疗效，这对进一步扩大了盐酸戊乙奎醚的医药用途和应用领域。

盐酸戊乙奎醚的4个光学异构体在医学性能上都具有一定的药理作用，但对抗毒覃碱(M型胆碱受体)和抗烟(N胆碱受体)的作用存在强弱差异。

3-(2-环戊基-2羟基-2-苯基乙氧基)奎宁环烷

分子式：315.45

化合物为3-(2-环戊基-2羟基-2-苯基乙氧基)奎宁环烷盐酸盐的一个重要中间体。但现有对该中间体的制备往往缺少了对目标产物的良好的除杂和纯化过程，使得产品的操作复杂、纯度和收率低、成本高等问题。

随着我国对药品研发中杂质研究要求日益严格和明确，尤其是对药品副产物和降解产物的研究已进入到了一个全新的研究阶段，因此，对产品杂质的研究，控制在一个安全，合理的限度范围之内，对提高盐酸戊乙奎醚的质量和安全性具有重要意义。

发明内容

鉴以此，本发明提出一种3-(2-环戊基-2羟基-2-苯基乙氧基)奎宁环烷的纯化及盐酸戊乙奎醚制备方法，通过对3-(2-环戊基-2羟基-2-苯基乙氧基)奎宁环烷的有效纯化，提高目标产物的收率，并且能够通过一步成盐结晶即可获得高收率、高纯度的盐酸戊乙奎醚成品。

本发明的技术方案是这样实现的：

一种3-(2-环戊基-2羟基-2-苯基乙氧基)奎宁环烷的纯化方法，包括如下步骤：

(1)将3-奎宁环醇与二甲基亚砜溶液混合，并依次加入氢化钠搅拌反应，滴加1，1-苯基戊基环氧乙烷溶液反应和滴加饱和氯化钠溶液终止反应，得到反应液；其中，1，1-苯基戊基环氧乙烷溶液、3-奎宁环醇和氢化钠的摩尔比为1：(1～2.5)：(1～1.5)；

(2)向反应液中加入纯化水搅拌，加入乙酸乙酯萃取，分离乙酸乙酯层，收集有机相；将有机相依次用纯水和饱和氯化钠溶液洗涤后，采用盐酸溶液反萃取，收集水层；

(3)将水层由碱性溶液调节pH值5～7，乙酸乙酯洗涤后，再次由碱性溶液调节pH值9～12，并由乙酸乙酯萃取，收集有机相，洗涤，干燥，得到初产物；